Udvikler en ny strategi til selektivt at levere terapier til hjernen

Innovationscenter for NanoMedicine i Japan annoncerede, at en ny strategi til specifikt målrettet hjernen blev opdaget i samarbejde med Institut for Bioingeniør, Graduate School of Engineering, University of Tokyo. Detaljerne er offentliggjort i Procedurer fra National Academy of Science udstedt den 23. juli.

Behandling af neurologiske sygdomme er stærkt hindret af den dårlige levering af behandlinger til hjernen på grund af tilstedeværelsen af ​​blod-hjerne-barrieren (BBB), en yderst uigennemtrængelig cellulær barriere, der primært består af de specialiserede endotelceller, der beklæder hjernens mikrovaskulatur. Nanoteknologibaserede strategier har opnået beskeden succes med at levere terapeutiske midler til hjernen ved at lægge dem på nanomaskiner dekoreret med ligander, der binder til proteiner forbundet med BBB. Imidlertid, sådanne målretningsstrategier har iboende begrænsninger i hjernespecificiteten, da målproteinerne også udtrykkes markant i perifere organer, hvilket fører til øget ophobning af nanomaskiner for eksempel i lunge og hjerte. Derfor, den kliniske oversættelse af nuværende strategier hæmmes af skadelige perifere bivirkninger og reducerede effektive terapeutiske doser, der når hjernen. Derfor, nye strategier, der udnytter alternative funktioner i BBB, skal udvikles for at overvinde 'off-target' akkumulering af nanomaskiner.

Gruppen af ​​Prof. Kataoka har udviklet en enkel, alligevel kontraintuitiv strategi, der vender problemet med terapilevering til hjernen, det er, den høje uigennemtrængelighed af hjernens endotelceller, ind i løsningen for at opnå specifik hjernemålretning af nanomaskiner med minimal stigning i akkumulering af perifere organer.

Den høje uigennemtrængelighed af hjernens endotelceller skyldes i høj grad et markant reduceret niveau af endocytose sammenlignet med perifere endotelceller. Denne funktion kan derfor udnyttes til at promovere gratis, ukonjugerede molekylære mærker, der selektivt skal bevares på overfladen af ​​hjernens endotelceller, mens de hurtigt fjernes (endocytoseres) fra overfladen af ​​endotelceller i andre organer i kroppen. På denne måde, nanomaskiner, der effektivt kan genkende de viste molekylære etiketter, er specifikt målrettet mod hjernen med minimal målretning mod andre organer.

Gennemførligheden af ​​en sådan tilgang er blevet påvist ved at anvende biotinholdige antistoffer mod proteinet blodplade-endotelcelleadhæsionsmolekyle (PECAM) -1, som kommer til udtryk i de fleste organers vaskulatur. Forfatterne demonstrerede, at hvis nanomaskiner dekoreret med proteinet avidin (i stand til meget stærkt at binde til biotin) injiceres i mus en kort periode efter injektion af biotin-PECAM-1-antistoffer, nanomaskinerne ophobes fortrinsvis i lungen, med ophobning også set i hjernen, hjerte og bugspytkirtel. Imidlertid, hvis tidsintervallet mellem antistof og nanomaskininjektion øges for at tillade fjernelse af antistoffet fra overfladen af ​​perifere endotelceller, nanomaskinernes evne til at akkumulere i lungen, hjerte og bugspytkirtel falder støt, mens akkumulering i hjernen forbliver konstant. Derfor, efter et otte timers tidsinterval, nanomaskinerne var kun målrettet mod hjernen, uden stigning i akkumulering set i noget perifert organ.

Denne nye to-trins målretningsstrategi baner derfor vejen for at overvinde begrænsningen af ​​perifer 'off-target' nanomaskineakkumulering, derved øge den kliniske oversættelse af nanomaskinebaserede terapier.