Nanomedicinsk aktiveringsprofil bestemmer effektiviteten afhængigt af tumor c-Myc-ekspression

Innovationscenteret for NanoMedicine rapporterede i ACS Nano sammen med gruppen af ​​prof. Yu Matsumoto fra Otorhinolaryngology og hoved- og halskirurgi og gruppen af ​​prof. Horacio Cabral fra afdelingen for bioteknik på Tokyos universitet, at effektiviteten af ​​polymere nano-miceller med forskellige lægemiddelaktiveringsprofiler afhænger af ekspressionsniveau for c-Myc, et af de vigtigste proto-onkogener, er blevet udviklet.

Det er kendt, at c-Myc er involveret i kræftcelleproliferation og angiogenese og ændrer cellecyklussen, undertrykker normal celledifferentiering, og fremmer kræftmetastaser. Det er et typisk proto-onkogen, der regulerer mange gener relateret til vækstfaktorer og er kendt for at være involveret i udviklingen af ​​mange kræftformer, såsom kromosomal translokation i Burkitt lymfom. Derfor, forskning i lægemiddelopdagelse udføres over hele verden som et lægemiddel mod kræft rettet mod denne transkriptionsfaktor, der direkte kan angribe kræftstamceller. Imidlertid, da embryonal dødelighed forekommer i c-Myc knockout-mus, c-Myc betragtes som et essentielt gen for levende celler, og selektiv levering til cancervæv er en vigtig nøgle til udvikling af dets inhibitorer. Udover, c-Myc er også kendt som en faktor, der er nødvendig for den indledende induktion af iPS-celler. I fremtiden kan denne hæmning forventes at blive anvendt som en teknologi, der også kan bruges til at undertrykke iPS-celle-afledt carcinogenese.

I dette studie, JQ1H, som er en strukturel analog af JQ1H, en typisk indirekte c-Myc-hæmmer, var indkapslet inde i funktionelle nano-miceller, og deres effektivitet blev evalueret. JQ1 binder sig til et bromodæneprotein kaldet BRD4, som er involveret i aktiveringen af ​​RNA-polymerase II, der regulerer ekspressionen af ​​c-Myc, at hæmme denne strøm kraftigt. Som resultat, aktiviteten af ​​RNA-polymerase svækkes, og c-Myc-ekspression nedreguleres. Selvom JQ1 var forventet som et lovende epigenomlægemiddel på grund af dets stærke genekspressionshæmning, det har en ekstremt kort halveringstid in vivo på grund af dets hurtige nyreudskillelse og hurtige clearance efter administration. Derudover JQ1 er næsten uopløseligt i vand. Disse egenskaber ved JQ1 blev store problemer for at udvikle det som et effektivt lægemiddel. De polymere nano-miceller udviklet indtil videre på Innovation Center of NanoMedicine (iCONM), til kræftbehandling, påvist (1) stabilisering af indkapslede lægemidler, (2) undertrykkelse af nyreudskillelse, (3) EPR (selektiv lægemiddellevering til cancervæv) medieret tumorakkumulering, og (4) lægemiddelfrigivelse baseret på tumoracidose. Denne gang, vi bekræftede god antitumoraktivitet hos mus transplanteret med tungekræft, melanom og kræft i bugspytkirtlen ved hjælp af JQ1-udstyrede nano-miceller.

Nano-miceller indeholdende JQ1H lækker ind i tumorvævet fra blodkar efter systemisk administration på grund af den såkaldte EPR-effekt. Tumorvæv er rige på mælkesyre på grund af dets forbedrede glykolyse og er surere end normalt væv. I dette arbejde, to typer nano-miceller blev fremstillet; en, hvor hydrofob JQ1H var bundet til en amfifil blokpolymer sammensat af hydrofil polyethylenglycolblok og hydrofob polyaminosyreblok ved brug af 3-aminopropionaldehyd (aliphatisk aldehyd) linker og den anden micelle, hvor JQ1H var forbundet med polymer via p-aminomethylbenzaldehyd ( aromatisk aldehyd) linker. En amfifil blokpolymer blev syntetiseret og brugt som basismateriale til nano-miceller. Når det blev selvsamlet i vand til en micellær struktur og administreret til kræftbærende mus, antitumoraktivitet blev opnået.

Når linkeren er et alifatisk aldehyd, eller når det er et aromatisk aldehyd, frigivelsesmønsteret af lægemidlet adskiller sig meget afhængigt af surhedsgraden. Førstnævnte frigiver stoffet hurtigt, og sidstnævnte frigiver stoffet langsomt. Derfor, førstnævnte nano-medicin fik navnet FR-JQ1H/m og sidstnævnte blev navngivet SR-JQ1H/m. Antitumoraktiviteten af ​​disse nano-miceller varierer meget afhængigt af ekspressionsniveauet af c-Myc. Mens, FR-JQ1H/m er mere effektiv til tumorer med høj c-Myc-ekspression, SR-JQ1H/m er mere effektiv til tumorer med lav c-Myc-ekspression.

I fremtiden, vi mener, at udvælgelsen af ​​nano-miceller i henhold til biomarkørernes ekspressionsniveau vil være et vigtigt skridt mod realiseringen af ​​personlig medicin og in-body hospitaler.