Kunne bittesmå enheder lavet af DNA behandle kræft?

En af de mest lovende veje til behandling af kræft er at genoprette vores immunsystems evne til at genkende og angribe kræftceller. Et hold af kemikere og biologer fra University of Chicago udviklede en lillebitte enhed, der kan lokalisere tumorceller og tvinge dem til at afsløre sig selv for patruljerende immunceller. I test med mus resulterede dette i tumorregression.

"Når det kommer til levering af lægemidler, er problemet, som molekylærbiolog Inder Verma udtrykte det, levering, levering og levering," forklarede Yamuna Krishnan, professor ved Institut for Kemi og forfatter til undersøgelsen. "Disse DNA-nanoenheder gør nu lægemiddellevering hyperspecifik, hvilket giver os mulighed for at tænke på måder at behandle kræft på uden at dræbe cellen, som lægemidlet leveres til."

Fokus for disse nanoenheder er en særlig type celle kendt som tumorassocierede makrofager eller TAM'er. Makrofager er en type immunceller, der normalt skal genkende og fjerne mikrober, celleaffald og andre fremmede stoffer fra celler; men hvis noget går galt med dem, kan de blive en vigtig del af kræftsvulster. TAM'er kan omfatte op til 50 % af tumormassen ved triple-negativ brystkræft.

Men "på trods af den høje overflod af TAM'er i solide tumorer, er mekanismer, der ligger til grund for deres indvirkning på tumorudvikling og terapeutiske strategier til at målrette dem, ufuldstændigt forstået," sagde studiets medforfatter Lev Becker, lektor i Ben Mays afdeling for kræftforskning.

Betydningen af ​​disse TAM'er går tilbage til, hvordan immunsystemet genkender kræftceller. Der er en underpopulation af immunceller kaldet CD8+ T-celler, som er afgørende for at genkende og dræbe kræftceller. Disse CD8+ T-celler kan aktiveres mod trusler ved at binde sig til molekylære strukturer kaldet "antigener" på overfladen af ​​kræftmakrofager. Denne strategi går imidlertid galt, når TAM'er ikke præsenterer antigener, så der er intet for T-cellerne at genkende.

Beckers gruppe fandt ud af, at TAM'er rummede et højt niveau af en slags enzym kaldet cysteinproteaser. De vidste, at disse særlige enzymer lever i lysosomer, som fungerer som cellens "mave", så Beckers indsigt var, at de kunne være "overfordøjende" tumorantigener - og derved skjule kræftceller fra patruljering af CD8+ T-celler.

For at teste denne idé skulle Beckers gruppe bevise, at problemet virkelig lå i, at lysosomerne tærede på antigenerne. Så de brugte mus, hvis makrofager manglede et protein, der regulerer lysosomale enzymniveauer og aktivitet. De fandt ud af, at lysosomerne i disse muss TAM'er ikke ødelagde antigener så meget. Dette tillod i sidste ende CD8+ T-celler at "se" og angribe tumoren.

Dernæst skulle de finde ud af en måde at målrette denne proces terapeutisk på.

I mellemtiden havde Krishnan, en ekspert i DNA-nanoteknologi, for nylig udviklet ekspertise til at sende bittesmå nanoenheder lavet af DNA direkte til lysosomer af specifikke immunceller i modelorganismer som orme og zebrafisk. De to laboratorier slog sig sammen for at overvinde denne udfordring.

Kasturi Chakraborty, en tidligere kandidatstuderende fra Krishnan-laboratoriet og nu postdoktor i Beckers laboratorium, udviklede en lille DNA-nanoenhed, der leverede en cysteinproteasehæmmer. Da Chang Cui, en kandidatstuderende i Becker-laboratoriet, injicerede det i en mus med en tumor, målrettede denne nanoenhed fortrinsvis lysosomer inde i TAM'er, hvor den stoppede enzymerne i at ødelægge antigener - hvilket igen gjorde dem "synlige" for patruljerende immunceller.

Kombination af denne DNA nanoenhed med frontline kemoterapi førte til vedvarende tumorregression i en triple-negativ-brystkræftmodel i test med mus. Dette resultat var spændende, fordi denne type kræft er særlig vanskelig at behandle.

Det er også en fundamentalt anderledes tilgang fra den standard måde, forskere tænker på behandling af kræft:"Når vi målretter mod et lægemiddel, betyder succes normalt, at du har dræbt den celle, du ønskede at målrette mod," sagde Krishnan. "Men i vores tilgang var vores hensigt ikke at dræbe målcellerne, men snarere omprogrammere dem og ændre deres karakter. Når først nanoenheden drejer kontakten i en TAM, tager naturlig immunitet sig af resten."

Forskerne håber, at denne nye organelspecifikke levering ved hjælp af DNA-nanoenheder er den næste generation af lægemiddelmålretning.

Det kan endda gå ud over kræft, fordi specifik levering til makrofager kan påvirke en bred vifte af sygdomme, hvor immuniteten er gået skævt, sagde forskerne.

"Du ville ikke se dette arbejde i bare et kemi-laboratorium eller bare et immunologisk laboratorium," sagde Chakraborty. "På UChicago er kemikere og biologer i samme bygning, så der er en let strøm af interaktioner, og miljøet opmuntrer virkelig til tværfaglig videnskab." + Udforsk yderligere

Forskere opdager faktorer, som to aggressive kræftformer har til fælles