Bioingeniører på randen af ​​at bryde blod-hjerne-barrieren

Forestil dig hjernen som et flyvekontroltårn, der overvåger de afgørende og komplekse operationer i kroppens "lufthavn". Dette tårn, der er afgørende for at koordinere den uophørlige strøm af neurologiske signaler, er bevogtet af et formidabelt lag, der fungerer som lufthavnens sikkerhedsteam, der omhyggeligt screener alt og alle og sikrer, at ingen uønskede ubudne gæster forstyrrer det vitale arbejde indeni.

Men selv om denne sikkerhed er vital, kommer den med en betydelig ulempe:nogle gange er der behov for en "mekaniker" - i form af kritisk medicin, der er nødvendig til behandling af neurologiske lidelser - inde i kontroltårnet for at løse opståede problemer. Men hvis sikkerheden er for streng og nægter selv disse essentielle agenter adgang, kan netop de operationer, de er beregnet til at beskytte, blive sat i fare.

Nu er forskere ledet af Michael Mitchell fra University of Pennsylvania ved at nå denne langvarige grænse inden for biologi, kendt som blod-hjerne-barrieren, ved at udvikle en metode, der svarer til at give denne mekaniker et specielt nøglekort til at omgå sikkerheden. Deres resultater, offentliggjort i tidsskriftet Nano Letters , præsentere en model, der bruger lipid-nanopartikler (LNP'er) til at levere mRNA, hvilket giver nyt håb for behandling af tilstande som Alzheimers sygdom og anfald – ikke ulig at rette op på kontroltårnets fejl uden at kompromittere dets sikkerhed.

"Vores model klarede sig bedre til at krydse blod-hjerne-barrieren end andre og hjalp os med at identificere organspecifikke partikler, som vi senere validerede i fremtidige modeller," siger Mitchell, lektor i bioingeniør ved Penn's School of Engineering and Applied Science og seniorforfatter. på studiet. "Det er et spændende proof of concept, der uden tvivl vil informere om nye tilgange til behandling af tilstande som traumatisk hjerneskade, slagtilfælde og Alzheimers."

Søg efter nøglen

For at udvikle modellen har Emily Han, en ph.d. kandidat og NSF Graduate Research Fellow i Mitchell Lab og førsteforfatter til papiret, forklarer, at det startede med en søgning efter den rigtige in vitro-screeningsplatform, idet han sagde:"Jeg søgte gennem litteraturen, de fleste af de platforme, jeg fandt, var begrænsede til en almindelig plade med 96 brønde, et todimensionelt array, der ikke kan repræsentere både den øvre og nedre del af blod-hjerne-barrieren, som svarer til henholdsvis blodet og hjernen."

Han udforskede derefter high-throughput transwell-systemer med begge rum, men fandt ud af, at de ikke tog højde for mRNA-transfektion af cellerne, hvilket afslørede et hul i udviklingsprocessen. Dette fik hende til at skabe en platform, der er i stand til at måle mRNA-transport fra blodrummet til hjernen, samt transfektion af forskellige hjernecelletyper, herunder endotelceller og neuroner.

"Jeg brugte måneder på at finde ud af de optimale betingelser for dette nye in vitro-system, herunder hvilke cellevækstbetingelser og fluorescerende reportere jeg skulle bruge," forklarer Han. "Når vi var robuste, screenede vi vores bibliotek af LNP'er og testede dem på dyremodeller. At se hjernerne udtrykke protein som et resultat af det mRNA, vi leverede, var spændende og bekræftede, at vi var på rette vej."

Holdets platform er klar til betydeligt at fremme behandlinger af neurologiske lidelser. Det er i øjeblikket skræddersyet til at teste en række LNP'er med hjernemålrettede peptider, antistoffer og forskellige lipidsammensætninger. Det kan dog også levere andre terapeutiske midler som siRNA, DNA, proteiner eller småmolekylære lægemidler direkte til hjernen efter intravenøs administration.

Hvad mere er, er denne tilgang ikke begrænset til blod-hjerne-barrieren, da den viser lovende for at udforske behandlinger for graviditetsrelaterede sygdomme ved at målrette mod blod-placenta-barrieren og for retinale sygdomme med fokus på blod-retinal-barrieren.

Holdet er ivrige efter at bruge denne platform til at screene nye designs og teste deres effektivitet i forskellige dyremodeller. De er særligt interesserede i at arbejde med samarbejdspartnere med avancerede dyremodeller af neurologiske lidelser.

"Vi samarbejder med forskere ved Penn for at etablere hjernesygdomsmodeller," siger Han. "Vi er ved at undersøge, hvordan disse LNP'er påvirker mus med forskellige hjernetilstande, lige fra glioblastom til traumatiske hjerneskader. Vi håber at gøre indtog i retning af at reparere blod-hjerne-barrieren eller målneuroner, der er beskadiget efter skaden."

Andre forfattere omfatter Marshall Padilla, Rohan Palanki, Dongyoon Kim, Kaitlin Mrksich, Jacqueline Li, Sophia Tang og Il-Chul Yoon fra Penn Engineering.

Flere oplysninger: Emily L. Han et al., Predictive High-Throughput Platform for Dual Screening of mRNA Lipid Nanopartikel Blod-Brain Barrier Transfection and Crossing, Nano Letters (2024). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c03509

Journaloplysninger: Nano-bogstaver

Leveret af University of Pennsylvania