Forskere afslører virkningsmekanisme for lovende kræftforbindelse

Forskere fra University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center har afsløret den mekanisme, der forklarer, hvordan et kræftlægemiddel til undersøgelse kan virke - et fund, som de mener kan være vigtigt for udformningen af ​​potentielle nye behandlingsformer.

I journalen ACS Kemisk Biologi , forskere forklarer, hvordan undersøgelsesforbindelsen ONC201 kan virke i kræftceller. ONC201 bliver evalueret i flere kliniske forsøg, men forskere rapporterede, at mekanismen bag dens handling har været uklar.

"Vi kunne ikke bekræfte mekanismen for dette stof, som andre havde fundet, " sagde UNC Linebergers Lee M. Graves, Ph.D., professor ved UNC School of Medicine Department of Pharmacology. "Vi troede, der var et andet mål, så vi ledte efter det."

ONC201, som udvikles af Oncoceutics Inc., har fået fast-track-betegnelse af U.S. Food and Drug Administration til behandling af visse tilbagevendende gliomer. UNC Lineberger-forskere har også undersøgt de potentielle antitumorogene virkninger af ONC201 i humane ovariecancerceller. UNC Linebergers Victoria Bae-Jump, MD, Ph.D., professor i UNC's afdeling for obstetrik og gynækologi, rapporterede foreløbige data på American Association for Cancer Researchs årsmøde i april, der viste, at forbindelsen reducerede ovarietumorvækst i prækliniske modeller. Dataene tyder på, at ONC201 kunne være en ny behandling for kræft i æggestokkene. Ud over, hun er involveret i et fase II klinisk forsøg for at studere stoffet som en potentiel behandling for patienter med type 2 endometriecancer på N.C. Cancer Hospital.

For bedre at forstå, hvad forbindelsen kan gøre inde i cellerne, Graves og hans kolleger arbejdede med nye "kemiske analoger" af ONC201 fra firmaet Madera Therapeutics LLC. De lavede et eksperiment - Graves sagde, at det var beslægtet med en "fiskeekspedition" inde i cellerne - ved at bruge de kemiske analoger som lokkemad. Derefter brugte de affinitetskromatografi og massespektrometri for at se, hvad de havde fanget med forbindelserne. De opdagede forbindelserne bundet til et molekyle kendt som det humane mitokondrielle caseinolytiske protease P-molekyle, eller ClpP.

"Vi viste, at vores forbindelser ikke kun var bindende til ClpP, men de aktiverede det, " han sagde.

Når den er aktiveret, ClpP er kendt for at spille en rolle i mitokondrier. Kaldes "cellens kraftcenter, " mitokondrier hjælper med at generere energi til celler. Graves sagde, at ClpP-molekylet er en destruktiv kraft i mitokondrier - det tygger proteiner op. Forskere har spørgsmål om ClpP's funktion i kræft, men de mener, at det kan få energiaktiviteter til at ændre sig i celler.

"Der er nogle beviser på, at der er andre metaboliske sårbarheder, der kræver mitokondrierne på en måde, som vi ikke helt forstår, men ved at tage mitokondrierne ud af funktion, giver os en selektiv handling mod kræftceller, " sagde Graves.

Deres opdagelse adskiller sig fra, hvad videnskabsmænd tidligere havde troet, at forbindelsen gjorde i kræftceller - at den var involveret i at forstyrre aktiviteten af ​​dopaminreceptoren.

"Vi siger ikke, at det ikke er muligt, men vores data understøtter ikke dopaminreceptoren som et hovedmål, " sagde Graves.

Fundet belyser ikke kun mekanismen af ​​Onc201 og de relaterede Madera-analoger, Graves sagde, men det afslører også ClpP som et nyt mål, som forskere kunne prøve at gå efter med andre potentielle kræftbehandlingsmidler.

"Vi tror, ​​der vil være stor interesse for at udvikle andre anti-cancer molekyler til at målrette ClpP, " han sagde.