Hypermutatorer driver patogene svampe til at udvikle sig hurtigere

Mutationer har en tendens til at få en dårlig rap, og fortjent. En enkelt defekt i vores DNA kan fjerne os fra vores syn, tykne vores lunger med slim, få os til at bløde ihjel, svække vores muskler eller fylde vores organer med tumorer.

Men i visse situationer, en mutation kan faktisk være en kilde til styrke. For mikroorganismer, den rigtige mutation kan give supermagter, giver dem mulighed for at krydse kontinenter, inficere nye værter og undgå lægemiddelinduceret tilintetgørelse.

Mikrober er så store fans af mutationer, at de har rigget deres genomer til at akkumulere flere og flere af dem.

I en undersøgelse offentliggjort 26. september i eLife , Hertugforskere viser, at slægtslinjer af svampepatogenet Cryptococcus deuterogattii huser en specifik mutation i deres DNA, der øger deres mutationshastighed. Disse 'hypermutatorer, 'som de kaldes, hurtigt udvikle resistens over for svampedræbende midler FK506 og rapamycin.

"Hvis der ikke var mutationer, der ville ikke være noget rågenetisk materiale til evolution og selektion at handle på, "sagde Joseph Heitman, senior studieforfatter og professor og formand for molekylær genetik og mikrobiologi ved Duke University School of Medicine. "Disse hypermutatorer er sandsynligvis meget mere almindelige, end vi tror, især blandt patogene svampe. "

I næsten to årtier har en sjælden, men potentielt dødelig svamp kaldet Cryptococcus deuterogattii har fået fodfæste i Pacific Northwest og Vancouver Island. I modsætning til andre svampe, der overvejende inficerer patienter med kompromitteret immunsystem, Cryptococcus deuterogattii har syggjort hundredvis af ellers raske mennesker. Det nye svampepatogen forårsager alvorlige infektioner i lunge- og centralnervesystemet, og er dødelig, hvis den ikke behandles.

Blake Billmyre, en tidligere kandidatstuderende i Heitmans laboratorium, sekventerede hele genomet af tre forskellige stammer af C. deuterogattii (et klinisk isolat fra Seattle i begyndelsen af ​​1970'erne, et miljøisolat fra et eukalyptustræ i San Francisco -området omkring 1990, og et klinisk isolat fra Brasilien fra 1980), der er mest beslægtet med dem, der forårsager det igangværende udbrud. Han opdagede, at alle tre isolater af svampen manglede en enkelt base af DNA i MSH2, en af ​​flere gener involveret i "mismatch -reparation" for at rette fejl, der opstår under DNA -replikation.

Interessant nok, mennesker, der har mutationer i MSH2, har en tilstand kendt som Lynch syndrom. Fordi deres genomer akkumulerer fejl hurtigere end de fleste mennesker, disse patienter har en livstidsrisiko på 75 procent for at udvikle tyktarmskræft, og er også mere tilbøjelige til at udvikle kræft i urinvejene, æggestok, mave, tyndtarm, lever -galdeveje, hud og hjerne.

Billmyre besluttede at teste, om mutationer i MSH2 i svampe også fik deres genom til at mutere i et hurtigere tempo. Han og Shelly Clancey, en tekniker i Heitmans laboratorium, oprette konkurrence kulturer af Cryptococcus deuterogattii , pitting vildtype stammer med dem, der indeholder en MSH2 hypermutator mutation. Da de voksede svampene under standard, ikke-stressforhold, stammerne voksede i reagensglas i samme hastighed. Imidlertid, da de voksede dem under stressende forhold, tilføjelse af det selektive tryk af svampemidler som rapamycin og FK506, hypermutator -stammerne overtog næsten alle kulturer, fordi de hurtigere kunne erhverve resistens over for stofferne.

Ved at akkumulere mutationer, svampene var i stand til at overleve lægemiddelbehandling. Men i processen, de mistede meget af deres virulens. Forskerne fandt ud af, at alle tre stammer med hypermutatoren var signifikant svækket i forhold til udbrudstammerne. "Vi tror, ​​det er på grund af de tusinder af mutationer forårsaget af hypermutatoren, "sagde Heitman." Det ser ud til at forårsage en mutationssmeltning. "

Forskerne leder i øjeblikket efter, hvor stor en procentdel af andre kliniske isolater der er hypermutatorer. Deres resultater tyder indtil videre på, at det kan være et betydeligt antal.

"Der er for nylig udkommet flere undersøgelser, der indikerer, at der kan forekomme hypermutatorer i bakterier, svampe og måske endda højere eukaryote populationer. Så det vil sandsynligvis være temmelig udbredt og er en vigtig overvejelse i forhold til at tænke på, hvordan resistens mod svampe udvikler sig, "sagde Billmyre, hovedstudieforfatter og nu postdoktor ved Stowers Institute for Medical Research.