Ny indsigt i hovedårsagen til abort, opdaget fødselsdefekter

To nylige undersøgelser fra Northwestern University kaster nyt lys over mysteriet om den førende årsag til fødselsdefekter og abort, lægger grundlaget for yderligere forskning i et understuderet, men afgørende vigtigt område af genetisk undersøgelse.

Undersøgelserne ser på, hvad der sker under processen, der producerer ægceller (oocytter), som senere bliver til embryoner, når de bliver befrugtet. Ti til 25 procent af menneskelige embryoner indeholder det forkerte antal kromosomer, fordi ægcellen ikke har delt sig ordentligt, hvilket er et problem unikt for ægceller.

Disse fejl er den førende årsag til aborter og fødselsdefekter såsom Downs syndrom, og forekomsten af ​​disse fejl stiger dramatisk i takt med, at kvinder bliver ældre. At forstå hvorfor ægceller er mere tilbøjelige til denne delingsfejl er kritisk, i betragtning af, at kvinder i stigende grad vælger at stifte familie i senere alder.

Den første undersøgelse, offentliggjort i Journal of Cell Biology i marts, afsløret, at oocytter bruger en innovativ strategi til at opdage og forhindre fejl under celledeling, mens den anden undersøgelse, udgivet 26. september i PLOS Genetik , identificeret nye proteiner, der er essentielle for celledelingsprocessen, og opdaget, at et backup-protein starter, når delingen ikke hjælper med at sikre, at embryonet modtager det korrekte antal kromosomer.

"Taget sammen, disse to undersøgelser har afsløret for os, hvor vidt forskellige ægceller er fra enhver anden celletype, som kunne kaste et vigtigt nyt lys over, hvorfor reproduktionsprocessen kan være så fejltilbøjelig, " sagde seniorforfatter Sadie Wignall, assisterende professor i molekylær biovidenskab ved Northwesterns Weinberg College of Arts and Sciences. "At løse dette mysterium ville være et første skridt til at forlænge en kvindes fertile år."

Wignall forsker i en struktur kaldet spindlen, en udførlig fodboldformet struktur, der fysisk adskiller kromosomerne under celledeling. I de fleste celler, strukturer kaldet centrosomer hjælper med at organisere spindlen, sikre, at den præcist kan adskille kromosomer for at sende det korrekte antal kromosomer til hver nydelt celle. Spindler i ægceller, imidlertid, mangler centrosomer. Denne "acentrosomale" proces er meget understuderet sammenlignet med andre typer celledeling, fører til vigtige ubesvarede spørgsmål om, hvorfor den er meget mere tilbøjelig til at fejle ved opdeling.

I undersøgelsen offentliggjort i september, Wignall og hendes team opdagede, at i fravær af centrosomer, to proteiner - KLP-15 og KLP-16 - var essentielle for at dele cellerne. Forskerne slog disse to proteiner ud for at finde ud af, at i stedet for at danne den normale fodboldformede spindel, spindelstrukturen kollapsede til en rodet rund kugle. Til deres store overraskelse, på trods af denne tidlige defekt, et reserveprotein sprang derefter ind og hjalp med at adskille kromosomerne til de to ender af cellen.

"Vi var overraskede over at opdage, at dette protein kom til undsætning og fungerede som en backup for at organisere spindlen korrekt, " sagde Wignall.

Spørgsmålet er, hvorfor 10 til 25 procent af embryoner stadig ender med ikke at være levedygtige, hvis der er denne backup-proces på plads i oocytter. En teori, Wignall sagde, er, at dette backup-protein ændres eller udtømmes, når kvinder bliver ældre.

"Mens disse grundlæggende cellemekanismer kan være svære at forstå, de har direkte indflydelse på kvindelig reproduktion og infertilitet, " sagde Wignall. "Mit laboratorium fokuserer på dette med håbet om, at en dag, vores forskning kan hjælpe folk, der oplever fertilitetsproblemer på in vitro fertiliseringsklinikker."

Wignall udfører sin forskning på oocytter ved hjælp af små orme kaldet C. elegans, da de er en kraftfuld forskningsorganisme til genetiske undersøgelser. Imidlertid, hendes laboratorium bygger også på disse resultater for at udføre parallelle undersøgelser i mus i samarbejde med Teresa Woodruff, en reproduktiv videnskabsmand og direktør for Women's Health Research Institute ved Northwestern University Feinberg School of Medicine. Det næste skridt vil være at studere disse mekanismer i menneskelige oocytter.

Amanda C. Davis-Roca, en kandidatstuderende i Wignalls laboratorium, var den første forfatter på undersøgelsen offentliggjort i marts, "Caenorhabditis elegans oocytter opdager meiotiske fejl i fravær af kanoniske end-on kinetochore-vedhæftninger." Timothy J. Mullen, en anden kandidatstuderende i Wignalls laboratorium, var førsteforfatter på undersøgelsen offentliggjort i september, "Samspil mellem mikrotubulibundtning og sorteringsfaktorer sikrer acentriolær spindelstabilitet under C. elegans oocyt meiose."