En skelsættende opdagelse gør evolutionens maraton til en sprint

Et forskningssamarbejde har opdaget en ny måde, hvorpå man hurtigt kan skabe en række medicinsk vigtige naturprodukter efter at have opdaget en banebrydende teknik, der gør evolutionens maraton til en sprint.

Den overraskende opdagelse kom, da forskerholdet utilsigtet gentog en proces, som bakterier bruger til at udvikle deres maskineri til fremstilling af naturlige produkter.

Nu er teamet, som omfatter forskere ved John Innes Centre, planlægger at udnytte denne proces til at generere "biblioteker" af værdifulde forbindelser skabt ud fra den teknik, som de har kaldt Accelerated Evolution.

"I 20 år har vi brugt rationel bioteknologi til at modificere de kemiske strukturer af klinisk vigtige naturprodukter - ved at bruge genetik til at lave et nyt molekyle i en proces, der er parallel med medicinsk kemi - og det var det, vi gjorde, da vi faldt over dette, " sagde professor Barrie Wilkinson fra John Innes Centre.

"Vi har opdaget en helt ny måde at gøre tingene på, en, der også vil lære os, hvordan man bedre bioingeniør systemer på en rationel måde."

Samarbejdet blev ledet af Isomerase Therapeutics Ltd, og inkluderede University of Cambridge, Pfizer, Roche og DSTL.

Holdet var involveret i laboratoriearbejde for at producere nye versioner af rapamycin, en kommercielt succesfuld naturlig forbindelse produceret af bakterier, bruges til at forhindre afstødning af organtransplantationer og til at behandle visse kræftformer.

Rapamycin tilhører en medicinsk og landbrugsmæssig vigtig klasse af forbindelser kaldet polyketider. Svampe og bakterier producerer disse forbindelser for at give dem en overlevelsesfordel, for eksempel at forsvare sig mod patogenangreb og sikre ressourcer i miljøet.

Som en del af deres eksperiment, holdet indsatte et temperaturfølsomt replikon i værtsstammens genom, jordbakterien Streptomyces rapamycinicus.

Men i stedet for det forventede resultat - en ny Streptomyces rapamycinicus -stamme, der producerer en specifik ny version af rapamycin - isolerede de en lang række nye stammer, der hver producerede uventede nye molekyler. Disse stammer kan modificeres yderligere, hvilket fører til hundredvis af nye, strukturelt forskellige forbindelser.

Holdet mener, at ved at indsætte replikonet i de gener, der er ansvarlige for at lave rapamycin, de introducerede utilsigtet en genetisk ustabilitet, som aktiverede en DNA-reparationsproces kaldet homolog replikation.

Dette fik værtsbakterierne til at "spytte" replikonet ud fra genomet, forårsager en omlejring af de biosyntetiske gener for rapamycin.

Professor Wilkinson forklarer:"Vi mener, at denne proces efterligner og accelererer de processer, der er fremherskende under naturlig polyketidevolution."

Ved at oprette en udviklingsplatform til lægemiddelopdagelse til at udnytte Accelerated Evolution-platformen, holdet mener, at det er i begyndelsen af ​​en ny tidsalder inden for opdagelse af naturlige lægemidler.

Dr Matthew Gregory, en tilsvarende forfatter til papiret og administrerende direktør for Isomerase Therapeutics Ltd, sagde:"Det arbejde, der er beskrevet i dette papir, har vigtige konsekvenser for feltet naturprodukter og syntetisk biologi generelt."

Opdagelsen er beskrevet i tidsskriftet Naturkommunikation i et papir kaldet "Diversitetsorienteret biosyntese via accelereret evolution af modulære genklynger."