Diabeteslægemiddel hjælper med at reparere UV-beskadiget DNA i celler fra månebørn

Den alvorlige og invaliderende genetiske sygdom Xeroderma pigmentosum hæmmer celler i at reparere UV-induceret DNA-skade. Forskere fra CeMM fandt et lægemiddel godkendt til diabetesbehandling for at lindre virkningen af ​​gendefekten i cellekultur, som førte til opdagelsen af ​​en hidtil ukendt DNA-reparationsmekanisme. Undersøgelsen blev offentliggjort i Molekylær celle .

Den destruktive kraft af UV-stråling på DNA-molekyler er kun fuldt synlig, når reparationsmekanismer mislykkes:patienter med den sjældne genetiske sygdom Xeroderma pigmentosum - også kendt som "månebørn" - udvikler betændelser ved udsættelse for kun små mængder sollys, ujævn overflade vækster og til sidst hudkræft forekommer ofte i en tidlig alder. Den alvorlige tilstand er forårsaget af mutationer i generne for nucleotid excision repair (NER) pathway - den eneste kendte mekanisme, der beskæftiger sig med UV-induceret DNA-skade i menneskelige celler. Selvom det først blev beskrevet i 1874, Xeroderma pigmentosum mangler til dato nogen helbredende behandling.

Anført af Joanna Loizou, Hovedforsker ved CeMM Research Center for Molecular Medicine fra det østrigske videnskabsakademi, og sammen med samarbejdspartnere fra det medicinske universitet i Wien og IRB Barcelona, forskerne ved CeMM fandt i deres seneste publikation, at det FDA-godkendte diabeteslægemiddel acetohexamid markant forbedrer modstandskraften af ​​NER-mangelfulde celler mod UV-stråling in vitro. over det, undersøgelsen offentliggjort i Molekylær celle identificerede den ansvarlige molekylære virkningsmåde - en hidtil ukendt, NER-uafhængig reparationsmekanisme for UV-induceret DNA-skade. Undersøgelsen har ikke testet brugen af ​​acetohexamid hos patienter med Xeroderma pigmentosum.

Til deres studie, videnskabsmændene fra Loizous team udviklede en særlig kemisk screeningsmetode for forbindelser, der ville gøre det muligt for celler fra Xeroderma pigmentosum-sygdommen at overleve UV-behandling bedre. Brug af CLOUD (Cemm Library of Unique Drugs), denne tilgang førte til identifikation af acetohexamid:Ved at behandle Xeroderma pigmentosum-sygdomsceller med diabeteslægemidlet, disse celler kunne nu reparere UV-induceret DNA-skader mere effektivt. Et væld af efterfølgende eksperimenter førte til sidst til belysningen af ​​den underliggende molekylære mekanisme:acetohexamid fører til nedbrydningen af ​​DNA-reparationsenzymet MUTYH, udløser en hidtil ukendt NER-uafhængig mekanisme til fjernelse af UV-induceret DNA-skade.

"MUTYH har ikke tidligere været impliceret i fjernelse af UV-inducerede læsioner, " understreger Abdelghani Mazouzi, første forfatter til undersøgelsen. "Imidlertid, vores data viser samlet, at det anti-diabetiske lægemiddel acetohexamid kan lindre følsomheden af ​​NER-mangelfulde celler og forbedre reparationen af ​​UV-læsioner gennem nedbrydning af MUTYH." "Tab af MUTYH gør det muligt for Xeroderma pigmentosum-sygdomsceller at håndtere UV-induceret DNA-skader mere dygtigt" opsummerer Joanna Loizou. "Disse resultater er ikke kun et værdifuldt bidrag til det grundlæggende, molekylær forståelse af DNA-reparation, men kunne også bane vejen for en ny terapeutisk tilgang til denne alvorlige og invaliderende sygdom, som der ikke er nogen helbredende behandling for".