Stamceller, der genererer fedtvæv, har døgnrytme

Nye opdagelser om døgnrytteriet i forstadierne til fedtceller kan forklare, hvorfor skiftearbejdere er tilbøjelige til metaboliske sygdomme, såsom diabetes, en Stanford -undersøgelse finder.

Et døgnrytme er indlejret i stamcellerne, der giver anledning til fedt og spiller en afgørende rolle for, hvornår cellerne modnes, ifølge en ny undersøgelse af forskere ved Stanford University School of Medicine.

Studiet, som blev udgivet online 28. november i Cellerapporter , viser, at adipocytprecursorceller, som disse stamceller kaldes, har et døgnrytme, der fungerer anderledes end den slags, der findes i de fleste af kroppens andre celler. Forstyrrelse af uret ændrer det tempo, hvormed cellerne bliver til modne adipocytter, eller fedtceller. Opdagelserne kan hjælpe med at forklare, hvorfor nattevagtsarbejdere er i fare for metaboliske sygdomme, såsom diabetes.

"Inden denne undersøgelse, vi vidste, at vi kunne forstyrre nogens døgnrytme og ændre deres stofskifte, men hvordan det skete på et cellulært og molekylært niveau var meget mystisk, "sagde Brian Feldman, MD, Ph.d., seniorforfatter af undersøgelsen og assisterende professor i pædiatri ved Stanford. Postdoktor Abhishek Aggarwal, Ph.d., og forskningsassistent Maria José Costa ph.d. dele hovedforfatterskab.

Tidligere forskning havde vist, at modne fedtceller har et døgnrytm, men det vides ikke, om der eksisterede et ur i deres stamceller. Urets rolle i at hjælpe cellerne med at beslutte, hvornår de skal modnes, var en overraskelse for forskerne.

Et specifikt protein, en tandhjul i urets virke, driver cellernes differentieringsproces, Feldmans team fundet. "Vi tror, ​​at denne mekanisme forhindrer dig i at lave adipocytter, når du ikke har brug for det, " han sagde.

Integrering af hormonsignaler

Flere hormonelle signaler, der påvirker fedtmodning, vides at stige og falde i mønstre hele dagen. Glukokortikoider, såsom stresshormonet cortisol, er typisk højest lige inden vågner. Insulin stiger som reaktion på måltider. I et laboratoriefad, adipocytprecursorceller kan induceres til at modnes ved at tilføje store doser glukokortikoider eller insulin, men cellerne modnes ikke hver gang kroppen oplever stigninger i disse hormoner i virkeligheden.

"Cellerne tager ikke bare et enkelt signal som 'go or no go' for at differentiere, "Sagde Feldman." Ved at integrere et ur i differentieringsvejen integreres alle signalerne. De skal alle være på linje, før cellerne skubber fremad. "

I de fleste celletyper, kernen døgnrytmaskiner består af en familie af proteiner, hvis niveauer svinger i løbet af dagen, kodet af tre gener:Per1, Per2 og Per3.

For at lede efter et døgnrytmende ur i adipocytprækursorceller, Feldmans team havde brug for at spore cellerne i levende mus. De udviklede flere stammer af genetisk modificerede mus til deres eksperimenter.

Først, de brugte mus, hvis celler udtrykker luciferase, et fluorescerende protein, når Per2 -genet udtrykkes, som de plejede at vise, at adipocyt -precursorcellerne har et døgnrytm; cellerne udviser daglige svingninger i Per2 -ekspression.

Holdet undersøgte derefter, hvad der skete i løbet af en hel dag til ekspression af de tre PER -gener i mus, der blev holdt i konstant mørke. At holde dyrene i mørke gør det muligt for forskere at adskille iboende funktioner i døgnrytmen fra dem, der opstår som reaktion på ydre mørke-lys-cyklusser.

Til deres overraskelse, forskerne så, at Per1, en kernekomponent i døgnrytmen i de fleste celletyper, svinger ikke i adipocytpræcursorceller. Imidlertid, udtryk for både Per2 og Per3 generne svinger i en daglig rytme. Svingningerne i Per3 var spændende, fordi genet tidligere var blevet anset for uvæsentligt, da mus, der mangler Per3, ikke viser nogen større ændringer i deres søvnvågne mønstre.

Men opfølgende eksperimenter fra Feldmans team viste, at Per3 spiller en stor rolle i adipocytprækursorceller. Mus, der mangler Per3-genet, havde højere niveauer af fedtcellemodning end dem med et fungerende Per3-gen, og mus, der overudtrykte Per3 blokerede fedtcellemodning. Per3 -proteinet virker direkte med et andet protein for at regulere et gen, der vides at starte cellernes modningsproces, fandt forskerne.

Virkninger af skiftearbejde

Omfattende forskning har vist, at senvagtarbejdere, som er vågne om natten og sover i løbet af dagen, har øget risiko for diabetes og fedme. Men forskere ved ikke hvorfor.

"Dette arbejde forbinder prikkerne om, hvordan ændrede biologiske rytmer kan føre til metabolisk forstyrrelse, "Sagde Feldman. Hos dem, der sover om natten, adipocyt -forløbercellernes døgnrytme beskytter mod modning af for mange fedtceller. "Men hvad der sker hos vagtarbejdere er, at det ender med at arbejde imod dig, "sagde han." Hvis rytmen ved at lave modne adipocytter kastes af, og du ikke laver adipocytter, når du skal, der kan sætte dig i større risiko for diabetes i fremtiden. "

Fremtidig forskning kan tage fat på, hvordan opdagelsen kan hjælpe med at forhindre metabolisk sygdom, Feldman sagde, selvom han advarede om, at det ikke nødvendigvis ville være ønskeligt at bruge den nye opdagelse til at forhindre fedtceller i at modnes. Ekstra fedt fra kosten vil gå til andre væv, hvis det ikke kan opbevares i fedtceller, og overskydende fedt på steder som lever eller muskel kan være skadeligt.

Den nye forskning belyser også et længe debatteret spørgsmål:Skal vi undgå snacking om natten?

"Jeg må sige, Jeg tror, ​​der er en vis sandhed i det, "Feldman sagde." Jeg tror, ​​at tidspunktet for vores måltider er en overset faktor; vores kroppe fungerer bedst, hvis vi spiser i bestemte perioder i løbet af dagen, og ikke i perioder, hvor vi ikke skal være aktive. "