Vende patogener mod hinanden for at forhindre lægemiddelresistens

Begrænsning af en tiltrængt ressource kan sætte patogener mod hinanden og forhindre fremkomsten af ​​lægemiddelresistens. Ny forskning viser, at udnyttelse af konkurrence mellem patogener inde i en patient kan forlænge levetiden af ​​eksisterende lægemidler, hvor der allerede er resistens, og forhindre resistens over for nye lægemidler i at opstå. Et papir, der beskriver denne økologiske tilgang til lægemiddelresistens, vises i ugen den 11. december i tidsskriftet Procedurer fra National Academy of Sciences .

"Narkotikaresistens hæmmer indsatsen for at kontrollere HIV, tuberkulose og malaria, som tilsammen dræber næsten 3 millioner mennesker verden over hvert år, " sagde Nina Wale, kandidatstuderende ved Penn State på tidspunktet for forskningen, og hovedforfatter af papiret. "Det komplicerer også bedring efter større operationer og cancerkemoterapi. Vi står over for et stort problem:Hvad kan vi gøre, når en patient er inficeret med et lægemiddelresistent patogen, hvilket vil få behandlingen til at mislykkes? Vi kunne bruge andre stoffer, men andre lægemidler er muligvis ikke tilgængelige, og det er en lang og dyr proces at udvikle nye. Ved at udnytte konkurrencen mellem parasitter inde i en vært, vi formåede at bruge et eksisterende lægemiddel til succesfuld behandling af en infektion, selv når lægemiddelresistente parasitter allerede var der."

Lægemiddelresistens stammer fra, når et patogen - såsom en parasit, virus, eller bakterie - udvikler en genetisk mutation, der gør det muligt at undgå at blive dræbt af stoffet. Selvom kun et enkelt patogen har denne mutation, som det ofte er tilfældet, når der først opstår modstand, at et individ kan replikere til en befolkning på milliarder, når det overlever medicinbehandling. Men modstand kommer ofte med en omkostning, og lægemiddelresistente patogener erhverver ofte ikke visse ressourcer så effektivt som andre patogener, eller de kan kræve mere af ressourcen.

"I mangel af medicinbehandling, det eneste, der forhindrer resistente patogener i at sprede sig, er konkurrence med de patogener, der er følsomme over for lægemiddelbehandling, " sagde Andrew Read, Evan Pugh professor i biologi og entomologi og Eberly professor i bioteknologi ved Penn State, og seniorforfatter af papiret. "Vi udnytter konkurrenceens naturlige kraft til at kontrollere de resistente og bruger konventionelle lægemidler til behandling af de følsomme."

Forskerne manipulerede et næringsstof i musens drikkevand, der bruges af malariaparasitter under en infektion - ligesom en gartner kan manipulere næringsstoffer gennem gødning til fordel for visse planter. Denne diætintervention blev brugt sammen med traditionelle lægemidler som en slags kombinationsterapi.

"Vi behandlede mus inficeret med lægemiddelfølsomme malariaparasitter med traditionelle lægemidler, " sagde Wale. "Da mus fik næringsstoffet, behandlingen mislykkedes hos 40 procent af musene, og vi bekræftede ved en række forskellige tests, at dette skyldtes, at lægemiddelresistente stammer var dukket op. Men når næringsstoffet var begrænset, infektionen vendte ikke tilbage i en enkelt mus. Så ved at begrænse dette næringsstof, vi forhindrede fremkomsten af ​​lægemiddelresistens. "

Forskerne bekræftede derefter, at deres resultater skyldtes konkurrence mellem parasitter og ikke en anden effekt af at begrænse næringsstoffet. Når lægemiddelbehandlede mus kun blev inficeret med resistente stammer, og næringsstoffet var begrænset, de resistente parasitter overlevede. Men når stofbehandlede mus blev inficeret med både følsomme og resistente parasitter, begrænsning af næringsstoffet stoppede resistente parasitter overhovedet fra at vokse - selv når resistente parasitter i første omgang var til stede i et langt større antal, end da de typisk først optrådte i en vært.

"Denne undersøgelse er et bevis på, at en økologisk manipulation kan gøre det muligt at fortsætte med at bruge et lægemiddel, "sagde Læs, "selv når resistente patogener, der ellers ville forårsage et behandlingssvigt, er til stede i stort antal. Folk har allerede ledt efter svage punkter for resistente patogener, men de gør det i mangel af modtagelige. Vores arbejde viser, at undersøgelser, der ikke involverer dette konkurrenceaspekt, mangler den naturlige kraft, der holder modstanden under kontrol, og det mangler et enormt potentiale for manipulation. "

Dette arbejde foreslår en ny undersøgelsesretning, der ville give forskere mulighed for at udnytte den naturlige konkurrence mellem patogener for at kontrollere fremkomsten af ​​lægemiddelresistens. For infektioner som tuberkulose og malaria, hvor der allerede eksisterer lægemiddelresistente stammer over for traditionelle lægemidler, forskere skal dernæst identificere en ressource eller et næringsstof, som lægemiddelresistente stammer har større behov for end følsomme stammer; bekræfte, at begrænsning af ressourcen ville føre til eliminering af resistente stammer fastlægge den mest effektive interventionsstrategi for at fjerne ressourcen; og fastslå den ideelle timing af interventionen. For en infektion, hvor et nyt lægemiddel udvikles, disse spørgsmål kunne behandles i lægemiddeludviklingsfasen.

"Forskere går allerede meget langt for at identificere lægemiddelresistens som en rutinemæssig del af lægemiddeludviklingen, " sagde Read. "Du kunne arbejde udviklingen af ​​en ressourcebegrænsende intervention ind i den lægemiddeludviklingspipeline. Startomkostningerne vil stige, men efter den relativt lille startinvestering, du kan muligvis forlænge et lægemiddels levetid. Det koster hundrede millioner dollars eller mere at bringe et nyt lægemiddel på markedet, så udbetalingen kan være ret stor.

"Typisk hvis en læge opdager lægemiddelresistens i en infektion, de vil ikke bruge det stof. Og det er okay, hvis du har en anden mulighed. Men hvis du ikke har en anden mulighed, det er den slags manipulation, der giver dig mulighed for at behandle patienten, selv når der er modstand. "

Ud over Wale og Read, forskerholdet omfatter Derek Sim, Matthew Jones og Rahel Salathe i Penn State, og Troy Day på Queen's University, Kingston, Ontario. Dette arbejde blev finansieret af Institute of General Medical Science.