Designerproteiner, der pakker genetisk materiale, kan hjælpe med at levere genterapi

Hvis du nogensinde har købt en ny iPhone, du har oplevet god emballage.

Den måde låget langsomt adskiller sig fra æsken. Trækfanen, der hjælper dig med at fjerne enheden. Selv teksturen på papiret indsætter noget for Apple. Hvert aspekt af iPhone -emballagen er omhyggeligt designet til en behagelig æstetisk oplevelse.

Når det kommer til genomredigering, god emballage er endnu mere afgørende.

I en nylig artikel i tidsskriftet Natur , et team af bioingeniører her ved University of Washington beskriver en ny type emballage bygget til beskyttelse af genetisk materiale, specifikt RNA. Denne designeremballage består af proteiner, der selv samles til fodboldlignende nanostrukturer kendt som kapsider. Disse små partikler indkapsler RNA, tillader det at bevæge sig rundt i musens kroppe i timevis uden at blive nedbrudt - det undgår en af ​​de største udfordringer for vellykket genredigering.

Levering af genetisk materiale

At flytte genetisk materiale (DNA eller RNA) i hele kroppen - eller målrette det mod bestemte organer og væv - er en vigtig udfordring i menneskelig genomredigering. Ud over teknologi som CRISPR, som fysisk skærer DNA, nogle potentielt livreddende genterapier vil kræve indsættelse af nye genetiske elementer for at tjene som skabeloner til reparation. Men disse genetiske tegninger står over for farlige forhold, når de først kommer ind i kroppen.

Fordi dødelige infektioner ofte starter, når uønsket genetisk materiale fra et patogen kommer ind i vores celler, vores kroppe har udviklet sofistikerede måder til hurtigt at opdage og nedrive fremmede DNA- og RNA -molekyler. Kort sagt:Ubeskyttet genetisk materiale holder ikke fast i særlig lang tid. Faktisk, CRISPR udviklede sig selv i bakterier til at udføre netop denne søg-og-ødelæg funktion, før den blev koopereret af forskere som et genredigeringsværktøj.

Bioteknologer har kendt til dette leveringsproblem i nogen tid. De fleste forskere har vendt sig til det, der kan lyde som en overraskende løsning:manipulerede vira.

Vira indeholder deres eget genetiske materiale, som de indsætter eller injicerer for at inficere en celle. Hvis vira kan redesignes til i stedet at overføre menneskespecificeret genetisk materiale til patienternes celler uden også at gøre dem syge, tankegangen går, så kunne de måske tjene som den fysiske emballage til nye terapeutiske bits af DNA eller RNA.

Den mest populære virus til levering af molekyler i humane celler på nuværende tidspunkt er den adeno-associerede virus, eller AAV. Denne virus er ikke kun en skat af laboratorieforskning, Food and Drug Administration er klar til at godkende en banebrydende genterapi, der anvender det, efter at de seneste kliniske forsøg afslørede, at manipulerede AAV'er sikkert kunne genoprette begrænset syn for blinde. Men, eksperter bemærker, denne godartede virus er ikke en perfekt løsning på genleveringsproblemet.

En virusfri løsning

At bruge en repurposed virus til at levere en tilpasset genetisk nyttelast er lidt som at bruge en repurposed box til at levere en ny iPhone. Det kan fungere, men det giver måske ikke de bedste resultater. Varerne kan ankomme beskadiget eller slet ikke, og repurposed vira kan også betyde immunsystemet. Forskere forsøger stadig at finde ud af at justere dem, så de opfører sig på en sikker og forudsigelig måde.

I stedet for at starte med et kompleks, svær at ændre virus, mine kolleger her på Institute for Protein Design begyndte deres arbejde med et relativt simpelt designer proteinkapsid. Denne tomme beholder havde endnu ikke noget RNA.

Teamet brugte computerstyret proteindesign og kunstig laboratorieudvikling til at skabe en passende indkapslingsstruktur. De var i stand til at producere en nanostruktur, der opsluger RNA -tegninger med en hastighed, der kan sammenlignes med de bedst konstruerede AAV'er.

At begynde, de modificerede den indvendige overflade af et computer-designet capsid, så RNA kunne holde sig til det. Dette fik noget genetisk materiale indeni, men gav det ikke meget beskyttelse. Ved at mutere denne version af kapsidet i laboratoriet og udvælge de bedst fungerende mutanter, de var i stand til at finpudse nye versioner, der pakket endnu mere RNA, beskyttet den, og fortsatte inde i museblod (et fjendtligt miljø for fremmed RNA og proteiner).

Med andre ord, holdet brugte en af ​​naturens foretrukne strategier:evolution.

"Vi var overraskede over, at det fungerede så godt, for at være ærlig, "sagde Gabe Butterfield, en hovedforfatter af undersøgelsen. "Evolution var i stand til at ramme et lille antal mutationer, der foretog store forbedringer i komplekse egenskaber [som vedvarende i museblod]."

Mod genterapi

Marc Lajoie, en anden hovedforfatter, er optimistisk om fremtiden for disse designer -kapsider, men mener, at de er "temmelig langt væk" fra brug til patienter.

"Vi har bestemt masser af arbejde foran os, "sagde Lajoie. Men med denne todelt tilgang, der kombinerer virusses evne til at udvikle sig med moderne biotekniske evner til at designe syntetiske nanomaterialer, de har deres langsigtede seværdigheder sat på ingeniørmolekyler, der "leverer forskellige laster [lige fra] små molekylemedicin til nukleinsyrer til proteiner" i menneskekroppe.

Med smartphones, veldesignet emballage spiller en understøttende æstetisk rolle. Men hvis genterapi skal blive en del af medicin i det 21. århundrede, innovativ emballage kan være afgørende.

Denne artikel blev oprindeligt offentliggjort på The Conversation. Læs den originale artikel.