To neuropeptider i zebrafisk giver spor til de komplekse neurale mekanismer, der ligger til grund for søvn

Søvn er en afgørende adfærd for et velfungerende sind og krop - bare spørg alle, der har oplevet en søvnløs nat. Men de komplekse neurale mekanismer, der ligger til grund for søvn, er kun lige begyndt at blive undersøgt. Som en del af denne udforskning, neurobiologer som Caltech professor i biologi David Prober sigter mod at opbygge et katalog over gener, der regulerer søvn.

Nu, forskere fra Prober -laboratoriet har fundet ud af, at to tidligere beskrevne neuropeptider (små proteiner udskilt af neuroner) har afgørende roller i at fremme søvn. At forstå, hvordan disse og andre neuropeptider fremmer søvn eller vågenhed, kan en dag føre til bedre behandlinger for søvnforstyrrelser.

"Kroniske søvnforstyrrelser er udbredt i vores samfund, og der er stigende tegn på, at disse lidelser er forbundet med flere almindelige sygdomme, herunder nogle neurologiske lidelser. Dermed, det er vigtigt at udvikle terapier til personer med søvnforstyrrelser, "siger Prober." De fleste lægemidler, der bruges til at behandle søvnforstyrrelser såsom søvnløshed, virker bredt i hele hjernen og er ikke specifikke for søvn, og faktisk fremkalde en unaturlig søvnstilstand, der ikke består af det normale mønster af søvnstadier. Håbet er, at hvis vi kan identificere neuropeptider, der fremmer vågenhed eller søvn, til sidst kan vi designe lægemidler til at målrette deres specifikke receptorer for mere specifikt at fremme vågenhed eller søvn. "

Den lille, gennemsigtig zebrafisk er en nyligt udviklet dyremodel til undersøgelse af søvn. Ligesom mennesker, zebrafisk sover primært om natten og har et velkarakteriseret genom. Nylige fund fra flere laboratorier har vist, at lignende mekanismer regulerer søvn hos zebrafisk og mennesker, tyder på, at opdagelser foretaget i zebrafisk vil gælde mennesker.

I et papir i tidsskriftet 7. december Nuværende biologi , et team ledet af Caltech postdoktor Chanpreet Singh beskriver en søvnfremmende rolle for et lille neuralt protein kaldet neuropeptid Y, eller NPY. Molekylet findes i hele hjernen og er kendt for at regulere fodring og social interaktion, men dens rolle i søvn har været uklar. Forskerne begrundede, at larve -zebrafisk ville være en nyttig model til at studere NPY's rolle i søvn, fordi på dette udviklingsstadium, dyrene endnu ikke er begyndt at fodre eller interagere socialt, hvilket tillader en analyse udelukkende af NPY's rolle i søvn. De fandt ud af, at overproduktion af NPY fik dyrene til at sove mere, mens dyr uden NPY sov mindre. Forskerne genetisk manipulerede zebrafisk til fuldstændig at mangle neuroner, der udtrykker NPY og fandt ud af, at disse fisk sov langt mindre.

Det virkede klart, at NPY promoverede søvn hos disse dyr, men hvordan? For at finde ud af, hvordan NPY interagerer med andre kendte søvnpromotorer, forskerne genetisk manipulerede zebrafisk til overproduktion af NPY, og, hos de samme dyr, slog andre gener ud, der vides at være involveret i søvn. De fandt ud af, at effekten af ​​NPY på søvn er afhængig af et bestemt gen, der producerer et kemikalie kaldet noradrenalin, også kendt som noradrenalin, som er kendt for at fremme vågenhed.

"Vores observationer tyder på, at NPY fremmer søvn ved at hæmme den ophidsende virkning af noradrenalin, "siger Singh." Desuden, vi viste for nylig, at et vækkefremmende neuropeptid, hypocretin, fremmer vågenhed ved at stimulere noradrenalinsignalering. Sammen tyder disse undersøgelser på, at noradrenalinsystemet integrerer søvn- og vågnefremmende signaler for at bestemme et dyrs adfærdstilstand. "

De biokemiske processer, der styrer søvn, er komplekse, og NPY er ikke det eneste neuropeptid, som Probers team har vist at regulere søvn. I et tidligere papir, der blev vist i 6. november -udgaven af ​​tidsskriftet eLife, forskere fra Caltech og USC beskriver et andet neuropeptid kaldet NPVF, der også ser ud til at være involveret i at fremme søvn.

Forskerne begyndte at undersøge NPVF, da Caltech postdoktor Daniel Lee, hovedforfatteren af ​​eLife -papiret, lært af en Caltech -kollega i Paul Sternbergs laboratorium, Bren professor i biologi, at et gen relateret til NPVF fremmer søvn i rundormen Caenorhabditis elegans - en hvirvelløse dyr. Han besluttede at teste, om det ville gøre det samme i zebrafisk, som er hvirveldyr. Ja, teamet fandt ud af, at genetisk overproduktion af NPVF resulterede i øget søvn, mens genetisk sletning af NPVF forårsagede øget vågenhed.

Holdet brugte derefter en teknik kaldet optogenetik til at ændre zebrafisk, så neuroner, der producerede NPVF, kunne stimuleres med lys. I modsætning til NPY neuroner, som findes i hele hjernen, NPVF -neuroner er lokaliseret i en lille del af en hjerneområde kaldet hypothalamus, men disse neuroner projekterer til mange dele af hjernen, herunder regioner, der vides at regulere søvn. Forskerne teoretiserede, at neuroner, der producerer NPVF, derfor kunne regulere søvn ved at frigive NPVF -peptider på disse kendte søvncentre.

Da forskerne stimulerede NPVF -neuroner, dette resulterede i øget søvn, ligner effekten af ​​NPVF -overproduktion. Stimulering af disse neuroner undertrykte også neural aktivitet i hele hjernen, producerer niveauer af neural aktivitet, der var i overensstemmelse med dem, der blev observeret under normal søvn om natten. Derudover forskerne fandt ud af, at genetisk manipulerede zebrafisk, der mangler NPVF -neuroner, sov mindre, producerer en tilstand, der ligner søvnløshed hos mennesker.

"Dette er det første eksempel på en neuropeptidfamilie, der fremmer søvn hos både hvirvelløse dyr og hvirveldyr, "siger Lee." Dette tyder på, at det er involveret i regulering af en meget gammel del af søvnsystemet og derfor sandsynligvis er en central del af søvnvågne-kontrolmekanismen. "

Sammen, resultaterne af de to artikler indikerer, at neuropeptiderne NPY og NPVF sandsynligvis fremmer søvn i zebrafisk og kan opføre sig på samme måde også hos pattedyr.

"Vores første mål er at opdage neuropeptider, der regulerer søvn, men det næste trin er at finde ud af, hvordan de gør det, "siger Prober." Vi ved nu, at NPY taler til noradrenalinproducerende neuroner i hjernestammen, men vi ved endnu ikke, hvordan NPVF fremkalder søvn. Nu hvor vi har identificeret nogle stykker af puslespillet, vi er nødt til at finde ud af, hvordan vi sætter dem sammen. "

Det eLife papiret har titlen "Genetisk og neuronal regulering af søvn ved neuropeptid VF." Det Nuværende biologi papiret har titlen "Neuropeptid Y regulerer søvn ved at modulere noradrenerg signalering."