Når farlige toksiner lærer grundlæggende biologi

"Det, vores arbejde viser, er, hvordan et kompleks i midten af ​​cellen, ER-Golgi-interaktionsregionen, kontrollerer plasmamembrankolesterol, som er essentielt for mange cellulære funktioner, hvis ikke essentielt for multicellulært liv," siger professor Gisou van der Goot på EPFL's School of Life Sciences. Hendes gruppe, der arbejder med gruppen af ​​Giovanni D'Angelo ved EPFL, har offentliggjort en undersøgelse i Developmental Cell der afslører, hvordan patogener udnytter en central cellulær proces til at beruse celler.

Da patogener har udviklet sig til at kapre mange af deres værters cellulære processer, hjælper undersøgelser af vært-patogen-interaktioner os med bedre at forstå fundamentale biologiske processer. Her fandt forskerne ud af, at interaktionen mellem to nøgleorganeller i cellen, det endoplasmatiske retikulum og Golgi-apparatet, er afgørende for at kontrollere, hvilke lipider der er ved cellemembranen. Begge organeller spiller væsentlige roller i syntetisering af nye proteiner og deres transport i cellen.

Forskerne satte sig for at finde ud af, hvilke proteiner der er vigtige for, at giftstoffet fra miltbrandbakterien Bacillus anthracis kan trænge ind i cellen. For at gøre dette screenede de et bibliotek med 1500 gener, der normalt er involveret i at organisere cellens organeller såvel som dens membran.

Anthrax-infektion og ER-Golgi-kontaktsteder

Miltbrandtoksinet består af tre underenheder, et beskyttende antigen, der gør det muligt for det at binde receptorer på målcellen, og to enzymatiske underenheder, den letale faktor og ødemfaktoren, som faktisk forårsager skade på cellen.

Når det udskilles, binder det beskyttende antigen to receptorer på cellens membran. Det skæres derefter op af Furin, et enzym, og associeres til sidst med andre beskyttende antigener for at danne en pore. Denne pore tillader dødelige og ødemfaktorer at komme ind i cellen, hvor de forårsager kaos. Selvom denne proces er ret godt kortlagt, ved vi ikke, hvilke molekyler i cellen, der letter alle dens trin.

Fra miltbrand til biologisk opdagelse

Dataene fra de screenede gener landede på to gener og deres proteiner, kaldet TMED2 og TMED10, som begge er placeret på ER-Golgi-kontaktstederne, et meget uventet sted, når man studerer et toksin, der kommer fra ydersiden af ​​cellen.

Da forskerne nedregulerede generne fra TMED2 og TMED10, mistede miltbrandtoksinet sin evne til at danne porer. Yderligere afslørede dybdegående analyse noget nyt med hensyn til grundlæggende cellebiologi:at de to proteiner organiserer store proteinsuperkomplekser ved ER-Golgi-membrankontaktsteder, som er ansvarlige for overførslen af ​​kolesterol mellem de to organeller. Hvis denne overførsel ikke sker, kommer kolesterol aldrig til cellens membran, og lagres i stedet i fedtdråber.

"Samlet set førte denne undersøgelse af miltbrandforgiftning til opdagelsen af, at lipidsammensætningsremodellering ved ER-Golgi-grænseflader fuldt ud kontrollerer dannelsen af ​​funktionelle membran-nanodomæner på celleoverfladen," konkluderer undersøgelsens forfattere. + Udforsk yderligere

Til celleoverfladen og videre:Sporing af subcellulær glykoproteintransport ved hjælp af modificeret koleratoksin