Små sødyrsgener kaster lys over udviklingen af ​​immunitet

Hvordan en lille marine hvirvelløse dyr adskiller sine egne celler fra konkurrenternes bjørne slående ligheder med det menneskelige immunsystem, ifølge en ny undersøgelse ledet af University of Pittsburgh School of Medicine forskere.

Resultaterne, offentliggjort nu i Proceedings of the National Academy of Sciences , tyder på, at byggestenene i vores immunsystem udviklede sig meget tidligere end hidtil antaget og kunne hjælpe med at forbedre forståelsen af ​​transplantationsafstødning, en dag som vejledende udvikling af nye immunterapier.

"I årtier har forskere spekuleret på, om selvgenkendelse i et havdyr kaldet Hydractinia symbiolongicarpus var beslægtet med de processer, der kontrollerer, om et stykke hud med succes kan podes fra én person til en anden," siger seniorforfatter Matthew Nictora, Ph.D. ., assisterende professor i kirurgi og immunologi ved Thomas E. Starzl Transplantation Institute. "Vores undersøgelse viser for første gang, at en særlig gruppe af proteiner kaldet immunoglobulin-superfamilien - som er vigtige for adaptiv immunitet hos pattedyr og andre hvirveldyr - findes i et så fjernt beslægtet dyr."

Hydractinia symbiolongicarpus tilhører samme gruppe som vandmænd, koraller og søanemoner. Med rørlignende kroppe prydet med fangarme til at fange byttedyr ligner dyrene lidt små udgaver af skøre oppustelige rørmænd, der danser uden for en bilforhandler. De vokser som kolonier, der omslutter skallerne af eremitkrebs som lav på en sten.

"Når kolonier vokser og konkurrerer om plads på krabbeskaller, støder de ofte ind i hinanden," forklarede Nicotra, som også er associeret direktør for Center for Evolutionær Biologi og Medicin i Pitt's School of Medicine. "Hvis to kolonier genkender hinanden som selv, smelter de sammen. Men hvis de identificerer hinanden som ikke-selv, kæmper kolonierne ved at frigive harpunlignende strukturer fra specielle celler."

Nicotra og hans kolleger har tidligere identificeret to gener kaldet Alr1 og Alr2 involveret i Hydractinias fuse-or-fight system, men de forudsagde, at der var mere i historien.

"Hvis du forestiller dig, at dyrets genom er spredt ud foran os, havde vi en lommelygte på disse to små punkter, men vi vidste ikke, hvad der ellers var der," sagde Nicotra. "Nu har vi været i stand til at sekventere hele genomet og belyse hele regionen omkring disse gener. Det viser sig, at Alr1 og Alr2 er en del af en enorm familie af gener."

I den nye undersøgelse identificerede og sekventerede forskerne 41 Alr-gener, som danner et kompleks, der sandsynligvis kontrollerer selv- versus ikke-selv-genkendelse i Hydractinia.

Dernæst ønskede holdet at se, hvordan de proteiner, som Alr-gener koder, sammenlignet med dem, der findes hos hvirveldyr. Indtil for nylig var det næsten umuligt nøjagtigt at forudsige 3D-strukturen af ​​proteiner baseret på et gens sekvens, men i 2021 ændrede udgivelsen af ​​et værktøj kaldet AlphaFold det.

Ved hjælp af dette værktøj sammenlignede forskerne strukturen af ​​Alr-proteiner med immunoglobulinsuperfamilie-proteiner (IgSF), en vigtig gruppe, der omfatter antistoffer og receptorer på B- og T-celler i immunsystemet. IgSF-proteiner har tre karakteristiske regioner eller domæner, inklusive V-set-domænet.

"V'et står for variabel," sagde Nicotra. "Når en B- eller T-celle bliver specialiseret til at bekæmpe et bestemt patogen, omarrangeres V-sæt-domæner for at lave en variabel sekvens, som immunsystemet bruger til at genkende specifikke patogener eller celler."

Nicotra var overrasket over at opdage, at domænerne i Alr-proteiner havde 3D-strukturer bemærkelsesværdigt lig med V-sæt-domæner, selvom de manglede afslørende træk, der normalt findes i IgSF-proteiner.

"Umiskendeligt er disse V-sæt domæner," forklarede han. "De er bare meget, meget mærkelige."

Indtil nu har man troet, at V-sæt domæner var opstået i den gren af ​​dyreriget kendt som Bilateria. Denne gruppe opstod for omkring 540 millioner år siden og omfatter de fleste velkendte dyr, herunder pattedyr, insekter, fisk, bløddyr og alle andre med højre og venstre side.

Fundet af V-sæt domæner i Hydractinia - som er en del af en gruppe, der dukkede op tidligere i dyrenes udvikling - tyder på, at V-sæt domæner opstod længere tilbage i det evolutionære træ end tidligere antaget.

Adskillige Alr-proteiner havde også signaturer forbundet med immunsignalering hos andre dyr, et andet fingerpeg om, at dette proteinkompleks er involveret i selvgenkendelse.

"Vi ved meget om immunsystemet hos pattedyr og andre hvirveldyr, men vi har kun ridset overfladen af ​​immunitet hos hvirvelløse dyr," sagde Nicotra. "Vi tror, ​​at en bedre forståelse af immunsignalering i organismer som Hydractinia i sidste ende kunne pege på alternative måder at manipulere disse signalveje på hos patienter med transplanterede organer."

Andre forfattere, der bidrog til undersøgelsen, var Aidan L. Huene, Ph.D., Steven M. Sanders, Ph.D., Zhiwei Ma, B.S., Manuel H. Michaca, B.S., alle fra Pitt; Anh-Dao Nguyen, Sergey Koren, Ph.D., Adam M. Phillippy, Ph.D., og Andreas D. Baxevanis, Ph.D., alle fra National Human Genome Research Institute (NHGRI); James C. Mullikin, Ph.D., fra NHGRI og National Institutes of Health (NIH); og Christine E. Schnitzler, Ph.D., fra University of Florida. + Udforsk yderligere

Hvordan et lillebitte og mærkeligt havdyr producerer ubegrænset antal æg og sæd i løbet af sin levetid