Ny undersøgelse afslører mekanismer for, hvordan sygdomsspredende prioner kan hoppe fra en art til en anden

I et nyt studie har forskere fra Case Western Reserve University School of Medicine identificeret strukturen af ​​proteinfibriller forbundet med en arvelig form for human prionsygdom. Denne indsigt, siger de, afslører mekanismen for, hvordan prioner kan hoppe mellem nogle dyrearter, mens de bevarer en overførbarhedsbarriere mellem andre arter.

Mens deres resultater ikke har nogen umiddelbar betydning for udviklingen af ​​nye terapier til mere almindelige humane prionsygdomme såsom Creutzfeldt-Jakobs sygdom, tyder arbejdet på, at potentialet for sygdom, der overføres fra en art til en anden, kan forudsiges baseret på strukturel information.

"Et af de store tilbageværende spørgsmål inden for prionsygdomme har været, hvorfor disse sygdomme kan overføres mellem nogle dyrearter, men ikke andre," siger Witold Surewicz, professor ved Institut for Fysiologi og Biofysik ved School of Medicine og undersøgelsens senior forfatter. "Vores resultater forklarer, hvordan dette virker."

Undersøgelsen blev offentliggjort i Nature Structural &Molecular Biology . Qiuye Li, en postdoc ved School of Medicine, var hovedforfatter. Undersøgelsen var medforfatter af Christopher Jaroniec, professor i kemi og biokemi ved Ohio State University.

Prionsygdomme, også kendt som "overførbare spongiforme encephalopatier," er en gruppe af infektiøse hjernesvindende lidelser, der blandt andet omfatter Creuzfeldt-Jakobs sygdom hos mennesker, bovin spongiform encephalopati (kogalskab) hos kvæg og kronisk svindsygdom hos hjorte og elg.

Disse dødelige lidelser er unikke på grund af deres infektiøse patogen - som ikke er en virus, men en unormalt formet form af prionproteinet.

Dette misformede protein samles til lange fibriller, der spredes ved at fungere som en skabelon - eller "frø" - der binder sig til normalt prionprotein og tvinger det til at ændre form til en unormal, sygdomsfremkaldende form, sagde Surewicz.

Mens unormalt formede proteiner let kan fungere som skabeloner til at omdanne normale prionproteiner fra den samme art, menes krydssåning at være begrænset på grund af artsafhængige forskelle i sekvensen af ​​aminosyrer - de grundlæggende byggesten i hvert protein.

"Det ser ud til, at barriererne - eller mangel på samme - er fuldt ud dikteret af evnen af ​​prionprotein fra en art til at adoptere strukturen af ​​prion fibril frø fra en anden art," sagde Li. "Dette afhænger til gengæld af forskelle i aminosyre i nøglestrukturbestemmende positioner."

Tidligere har forskere i Surewicz-laboratoriet udviklet en model, der anvender en trunkeret form af prionproteiner, som gjorde det muligt for dem at studere prionformeringsmekanismerne i reagensglasset, herunder fænomenet overførselsbarrierer (såning).

Fuld forståelse af disse mekanismer blev imidlertid hindret af manglen på information om strukturen af ​​infektiøse fibriller dannet af disse proteiner.

Forfatterne overvandt denne fundamentale begrænsning ved at bruge en teknik med kryo-elektronmikroskopi - en type mikroskopi, hvor billeder opsamles ved meget lav temperatur.

Ved at analysere i computeren tusindvis af billeder af fibriller dannet af prionproteiner fra mennesker og mus, bestemte de arkitekturen af ​​disse fibriller ved en opløsning tæt på individuelle atomer. Denne strukturelle indsigt gjorde det muligt for forskerne at forklare, i præcise strukturelle termer, hvorfor prionoverførselsbarrierer eksisterer mellem nogle arter, mens der ikke observeres sådanne barrierer mellem andre arter.

"Selvom vores nuværende undersøgelser blev udført ved hjælp af et modelsystem," sagde Surewicz, "har evnen til at rationalisere og forudsige priontransmissionsbarrierer baseret på strukturelle data vigtige praktiske implikationer, især i betragtning af den nuværende epidemi af kronisk svindende sygdom blandt elge og hjorte. i dele af USA og Canada, og voksende bekymringer vedrørende potentiel overførsel af denne sygdom til mennesker." + Udforsk yderligere

Ødelagte proteiner i fokus:Hvordan form giver anledning til variationer af dødelig hjernesygdom