Forskere fanger live-optagelser af virusinficerende celle

Skematisk repræsentation af de vigtigste indgangsveje, SARS-CoV-2 bruger til infektion. Indgang starter med membranvedhæftning og slutter med S-protein-katalyseret membranfusion, der frigiver det virale indhold til cytosolen. Fusionsaktivitet afhænger af to proteolytiske spaltningstrin, nemlig det ene, der typisk udføres af furin i den producerende celle, og det andet af TMPRSS2 på celleoverfladen i endosomer af målcellen. Alternativt kan endosomale katepsiner udføre begge spaltninger. Eksponering af virussen for et surt miljø er afgørende for membranfusion, genompenetration og produktiv infektion. Fusion og penetration forekommer kun i sure tidlige og sene endosomale/lysosomale kompartmenter, men ikke ved celleoverfladen, selv når furin- og TMPRSS2-spaltningerne begge har fundet sted. Fusion og penetration kan forekomme ved celleoverfladen af celler, der udtrykker TMPRSS2, hvis den ekstracellulære pH er ~6,8. Kredit:Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI:10.1073/pnas.2209514119

I en første gang har videnskabsmænd fanget på video alle de trin, en virus følger, når den trænger ind i og inficerer en levende celle i realtid og i tre dimensioner.

Forskere opnåede denne bedrift ved at bruge avanceret billeddannelse kaldet gitterlysarkmikroskopi samt kemisk og genetisk manipulation.

Den første del af videoen, der vises her, følger en virus, der er udviklet til at spire SARS-CoV-2-spidsproteiner (mærket pink), da den fanges på en celleoverflade og opsluges af et cellulært rum kaldet et endosom. Virussen smelter derefter sammen med endosommembranen og injicerer dets genetiske materiale (mærket blåt) inde i cellen - de nødvendige trin for at starte en cyklus af virusinfektion og replikation.

Den anden del af videoen viser mange sådanne vira inde i cellen. Videoen dækker 4 minutters aktivitet, med snapshots taget hvert 4. sekund.

Resultaterne, offentliggjort 1. september i PNAS , give ny indsigt i den fundamentale mekanik bag virusinfektion og kunne pege på nye metoder til at gribe ind før udbruddet af COVID-19.

Forskernes arbejde afslører, at vira ikke kan smelte sammen med membranen og frigive deres genomer, medmindre de bades i et let surt miljø. Eksperimenter viste, at pH-værdien skal falde mellem 6,2 og 6,8, bare genert af neutral og på niveau med kropsvæsker som spyt og urin. Endosomer har en sådan surhedsgrad, og holdets målinger bekræftede, at dette også er pH-området inde i en typisk menneskelig næse, hvor SARS-CoV-2-infektion ofte begynder.

Kredit:Harvard Medical School

"Det er sjovt nok, at måling af pH i næseborhulen sjældent er blevet udført før," bemærkede co-senior forfatter Tomas Kirchhausen, professor i cellebiologi ved Blavatnik Institute ved Harvard Medical School og HMS professor i pædiatri ved Boston Children's Hospital.

Det sure miljø gør det muligt for enzymer i endosomet eller på celleoverfladen – inklusive TMPRSS2, en nøglefaktor for SARS-CoV-2-infektion – at skære spidsproteinet og lette membranfusion, fandt holdet.

Arbejdet blev ledet af laboratorierne i Kirchhausen; tidligere HMS-professor Sean Whelan, nu ved Washington University i St. Louis; og Giuseppe Balistreri ved Helsinki Universitet. Alex Kreutzberger, HMS-instruktør i pædiatri i Kirchhausen-laboratoriet, er førsteforfatter af papiret. + Udforsk yderligere

Kraftfuldt nyt antistof neutraliserer alle kendte SARS-CoV-2-varianter

Sidste artikelNordamerikas sjældneste slange fundet bide mere end den kunne tygge

Næste artikelForskere konstruerer det mest komplekse, komplette syntetiske mikrobiom