Hvordan celler navigerer i rodede miljøer

Dine celler skal komme rundt. For eksempel skal immunceller strejfe rundt i din krop for at lokalisere infektionssteder, og neuroner skal migrere til bestemte positioner i hjernen under udvikling. Men celler har ikke øjne til at se, hvor de er på vej hen. I stedet finder en celle, som en hund, der opsnuser kilden til nogle lækre lugte, ud af, hvordan man kommer til et eller andet mål ved at detektere kemikalier i sit miljø gennem receptorer, der er spredt over cellens overflade. For eksempel vil stedet for en infektion udsende visse molekyler, og et hvidt blodlegeme vil følge dette spor af signaler for at finde deres kilde.

At forstå, hvordan celler migrerer ved at læse signaler i deres miljø, er en grundlæggende del af at vide, hvordan levende systemer, fra immunceller i den menneskelige krop til encellede organismer, der lever i jord, fungerer. Nyt arbejde fra laboratoriet af Caltechs Matt Thomson, assisterende professor i beregningsbiologi og Heritage Medical Research Institute Investigator, giver ny indsigt i, hvordan celler migrerer og reagerer på information i deres miljøer. Forskningen er beskrevet i et papir, der vises i tidsskriftet Cell Systems den 8. juni.

Biologer har traditionelt forstået processen med cellemigration med en simpel model. I denne model er en celles miljø afbildet som en gradient af signalkoncentrationer, med en meget høj koncentration, der kommer fra en kilde (som det tidligere nævnte eksempel på infektion), der jævnt aftager længere væk fra kilden. Forestil dig som et eksempel at frigive en dråbe farvet farvestof i vand. Vandet i umiddelbar nærhed af, hvor farvestoffet er placeret, ville blive stærkt farvet; med afstand fra den kilde, ville farve gradvist falde i intensitet.

Men denne simple model gentager faktisk ikke, hvordan det rodede, komplekse miljø inde i levende væv ser ud.

"Hvis du ønskede at konstruere celler til at udføre en eller anden opgave i kroppen til biomedicinske applikationer - som at dræbe tumorer - bliver den celle nødt til at vide, hvordan man håndterer virkelige miljøer, ikke kun det forenklede miljø i en laboratoriet," siger kandidat. studerende Zitong Jerry Wang, undersøgelsens første forfatter.

I væv bevæger celler sig rundt gennem et sammenfiltret væv af proteiner kaldet den ekstracellulære matrix (ECM). Her svæver kemiske signaler ikke bare frit – de klæber til selve ECM'en og skaber et signalmiljø, der ikke ligner en jævn gradient, men snarere et pletvis, netværkslignende rod af klyngede molekyler.

Hvordan lokaliserer celler kilden til signalmolekyler for at navigere i det virkelige, rodede miljø i væv? Den traditionelle gradientmodel for cellemigration, hvor cellen jævnt følger sin lokale signalkoncentrationsgradient, fungerer ikke i dette realistiske miljø, for selvom cellen kan opdage et område med relativt høj signalkoncentration, kan den ikke bevæge sig væk fra det lokale maksimum at finde den faktiske kilde til signaler. Med andre ord sætter cellen sig fast ved lokale pletter med høje koncentrationer, men kan faktisk ikke komme derhen, hvor den skal hen. Forestil dig for eksempel, at du forsøger at toppe et bjerg ved kun at bevæge dig op ad bakke - du kan sidde fast på toppen af ​​en mindre mellembakke, fordi du i et rigtigt bjergrigt miljø kan være nødt til at gå ned i visse områder for at nå den højeste top .

For at forstå, hvordan celler håndterer dette, blev holdet motiveret af eksperimentelle observationer foretaget i gærceller, der viser, at når cellerne fornemmer feromoner, omarrangerer de receptorerne på deres overflader, så flere receptorer placeres i nærheden af ​​områder med høj signalkoncentration. Holdet var også fascineret af det faktum, at dynamisk receptoromlejring var blevet observeret i en række forskellige systemer - visse menneskelige celletyper som T-celler og neuroner kan omarrangere deres receptorer, og selv græshopper fejer aktivt deres antenner (indeholdende lugtreceptorer) gennem rummet som de bevæger sig, hvilket markant forbedrer deres evne til at navigere til kilden til plettede lugtfaner.

Med dette i tankerne udviklede holdet en computermodel, hvor cellulære receptorer aktivt kunne omfordele sig selv som svar på signaler, baseret på kendte molekylære mekanismer for receptoromfordeling. I denne dynamiske model sætter celler sig ikke fast i områder med lokal koncentration og er i stand til at finde den sande signalkilde. Efter denne receptoroptimering var cellulær navigation 30 gange mere effektiv, og modellen matchede nøjagtigt den faktiske cellulære adfærd observeret i væv. Selvom receptoromlejring var blevet observeret i utallige systemer, er dette arbejde det første, der viser, at det spiller en afgørende, funktionel rolle i celle-navigation.

"I et kommende papir beskriver vi, hvordan den receptoromfordelingsmekanisme, vi modellerede, præcist implementerer det, der er kendt som et Bayesian-filter, som er en velkendt målsporingsalgoritme, der bruges aktivt i robotteknologi i dag," forklarer Wang. "Så celler i vores krop kunne faktisk bruge en lignende algoritme til navigation som autonome køretøjer som selvkørende biler."

Den nye model er afgørende for at forstå reelle cellulære systemer, der er relevante for menneskers sundhed. "I lang tid kunne folk faktisk ikke se billeder i væv, så det var ukendt, hvordan vævsmiljøet overhovedet så ud," siger Wang. "Forskere ville tage celler ud af kroppen og studere, hvordan de bevæger sig i en laboratoriets skål med jævnt diffuse gradienter af signaler frigivet fra en pipette. Men nu ved vi, at det virkelig ikke er det, der sker i det virkelige miljø, som er pletvis og kompliceret. Dette arbejde har inspireret os til faktisk at etablere et samarbejde med læger for at afbilde flere vævsprøver for bedre at forstå in vivo-miljøet."

Navnlig var denne forskning inspireret af principper inden for neurovidenskab, og hvordan neuroner behandler information om signaler i deres omgivelser.

"Den sensoriske information, som en organisme modtager i sit naturlige miljø, er meget struktureret spatiotemporalt, hvilket betyder, at den varierer over tid og i rummet på grund af statistiske regelmæssigheder, der er iboende til naturlige stimuli," siger Wang. "Neurovidenskabsmænd har fundet ud af, at neurale sensoriske behandlingssystemer, såsom retinal behandling og auditiv behandling, er blevet tilpasset til den statistiske egenskab af de signaler, som de udsættes for - det visuelle eller auditive signal i dyrets naturlige miljø."

"Vi ved, at en celle også lever i et rumligt struktureret miljø, så vi konstruerede først statistiske modeller af naturlige cellemiljøer i både jord og væv ud fra både billeddata og simulering, og brugte derefter informationsteori til at spørge, hvordan en celles sensoriske behandlingssystem - i dette tilfældet er fordeling af receptorer relateret til den statistiske struktur af cellens miljø.

"Vi var overraskede over at finde ud af, at dette generelle princip fra neurovidenskab også gælder på omfanget af individuelle celler, specifikt receptorfordelinger fundet på celler forbedrer drastisk informationsopsamling i naturlige miljøer. Desuden viser vi den samme forbindelsesudstrækning til celle-navigation. Adaptiv omarrangering af receptorer observeret på celler forbedrer cellenavigationen markant, men kun i naturlige miljøer som væv. Dette rejser spørgsmålet, om der er andre aspekter af cellebiologi, som også kan forstås bedre, når de sættes i sammenhæng med en celles naturlige habitat, f.eks. celle-celle kommunikation."