Hvordan udvikler genomer sig mellem arter? Team udforsker 3D-strukturens nøglerolle i mandlige kønsceller

En undersøgelse ledet af forskere ved Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) og University of Kent afslører, hvordan genomets tredimensionelle struktur af mandlige kønsceller bestemmer, hvordan genomer udvikler sig over tid. Udgivet i Nature Communications og udført i gnaverarter viser undersøgelsen, at de karakteristiske begivenheder, der opstår under æg- og sædcelleproduktion, har en anden indflydelse på genomets udvikling og åbner nye forskningsveje i den genetiske oprindelse af genomstrukturen i alle organismer.

Sammenligning af genomer på tværs af mange forskellige pattedyrarter viser, at selvom alle arter har et stort set ens katalog af gener, er disse arrangeret i en anden rækkefølge for hver art og kan slukkes og tændes forskelligt. Disse omlejringer kan påvirke genfunktion og -regulering og spiller derfor en rolle i evolutionære ændringer og i definitionen af ​​artsidentitet. Indtil nu har den ultimative oprindelse af disse omlejringer været et mysterium:Hvor (i hvilke celletyper) og hvornår (under udvikling) opstår de? Opstår de som et biprodukt af den normale omrokering af gener mellem kromosomkopier, der opstår under meiose, den cellulære proces til at producere kønsceller (oocytter og sædceller) eller på et andet stadie i livscyklussen?

Nu viser en undersøgelse ledet af forskere fra Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) og University of Kent, at sædproduktion er nøglen til, hvordan regioner af genomet reorganiseres inden for og mellem kromosomer under evolution. Især er nedarvede kromosomale omlejringer forbundet med fysiske og biokemiske processer, der er specifikke for de sidste stadier af sædproduktionen, efter at de meiotiske celledelinger er afsluttet.

Den samlede sekvens af DNA eller genom af et individ foldes til en specifikt skræddersyet og dynamisk 3D-kromatinstruktur i cellekernerne, som bestemmer hvilke gener der er "tændt" og hvilke der er "slukket" i hver celletype. Gameter produceres af alle seksuelt reproducerende organismer gennem en proces kaldet meiose, som involverer en runde genomreplikation efterfulgt af to på hinanden følgende celledelinger, for at efterlade haploide celler (gameter), der kun bærer en kopi af hvert kromosom. Under meiose "blandes" gener mellem kromosomkopierne arvet fra mor og far, en proces kendt som genetisk rekombination. Disse komplekse hændelser indebærer, at genomet skal pakkes og pakkes ud på en præcis og stærkt reguleret måde til kromatin.

"Vores arbejde viser, at dynamikken i kromatin-remodellering under dannelsen af ​​mandlige kønsceller er fundamental for at forstå, hvilke dele af genomet, der er placeret tæt på hinanden inde i kernen, og er derfor mere tilbøjelige til at være involveret i kromosomale omlejringer i forskellige øjeblikke igennem mandlig spermatogenese," siger Dr. Aurora Ruiz-Herrera, lektor ved Institut for Cellebiologi, Fysiologi og Immunologi ved Institut for Bioteknologi og Biomedicin (IBB) ved UAB.

Analyse af genom-omlejringer hos gnavere

For at studere genomudviklingen sammenlignede holdet genomerne fra 13 forskellige gnaverarter og "afkrypterede" de omarrangeringer, der adskilte dem. "Dette gjorde det muligt for os at beregne genomkonfigurationen af ​​gnaverens fælles forfader og bestemme placeringen af ​​de evolutionære brudpunktsregioner (EBR'er), der deltager i genomomlægninger," forklarer Dr. Marta Farré, lektor i genomik ved School of Biosciences på universitetet fra Kent, og medleder af undersøgelsen.

"Påfaldende nok var EBR'er forbundet med regioner, der er aktive i senere stadier af spermatogenesen, når de udviklende mandlige kønsceller kaldes spermatider. Omlejringer, der forekommer ved EBR'er, blev fundet at bryde og genforene DNA-strækninger, der fysisk er placeret tæt på hinanden i spermatiden kerne," siger Dr. Peter Ellis, lektor i molekylær genetik og reproduktion ved School of Biosciences på University of Kent, og medleder af undersøgelsen.

Ydermere var EBR'er ikke forbundet med meiotiske rekombinationshotspots - hvilket indikerer, at disse omlejringer højst sandsynligt ikke forekom under meiose hos hverken mænd eller kvinder. I stedet blev EBR'er korreleret med DNA-skadeplaceringer i spermatider.

Spermatider er celler, der gennemgår den sidste fase af sædudvikling, efter celledeling er afsluttet - og de begivenheder, der sker under denne proces, er mandlige specifikke. Dette har derfor den forbløffende implikation, at mænd og kvinder ikke er ens med hensyn til deres indvirkning på genomets udvikling. "Af alle de omarrangeringer, der adskiller en mus fra en rotte, et egern eller en kanin, ser størstedelen ud til at være opstået i en sædcelle snarere end en ægcelle. For mig viser dette, at den mandlige kimlinje er den overordnede motor i genomets strukturelle udvikling," siger Dr. Ellis.

"Vi viser, at sædceller i udvikling bevarer en 'hukommelse' af tidligere genomkonfigurationer. Der er DNA-strækninger, der plejede at være en del af et enkelt kromosom i gnaverens fælles forfader, men som nu er placeret på forskellige kromosomer hos mus - men disse bevæger sig stadig tæt på til hinanden og få fysisk kontakt specifikt i udviklingen af ​​sædceller," siger Dr. Marta Farré.

Hvorfor i mandlige kønsceller?

Forfatterne foreslår en forklaring på deres resultater er de forskellige hændelser, der opstår under æg- og sædcelleproduktion. Mens både sæd- og ægceller blander DNA under meiose, repareres de DNA-brud, der dannes under denne proces, meget nøjagtigt. Men sædceller skal også komprimere deres DNA til et lille volumen for at passe ind i sædhovedet. Denne komprimering forårsager DNA-brud og bruger en fejltilbøjelig metode til at reparere DNA'et. Nogle af disse fejl kan generere genomiske omlejringer - hvilket forklarer, hvorfor sædudvikling er en kritisk faktor i genomets udvikling.

On the other side, a current unsolved mystery is why some species have very stable genomes with few rearrangements, while others have highly dynamic genomes with multiple rearrangements. "Our work suggests that this may be due to the details of where and when DNA is broken and repaired during sperm production," says Dr. Ruiz-Herrera.

While the study was carried out in rodents, spermatogenesis is a highly conserved process, and therefore this principle is likely to apply widely throughout the tree of life, researchers point out.

Participating in this study led by the UAB and University of Kent were also the research teams from Josep Carreras Leukaemia Research Institute (IJC) and Sequentia Biotech.