Hvordan vækstfaktor Midkine undertrykker AMPK under cancerprogression
Midkine-ekspression er opreguleret i cancer. en Pan-cancer-evaluering af vækstfaktorers udtryk og prognostiske virkning. Farven på hvert rektangel repræsenterer den log2 transformerede foldændring (Log2FC) af mRNA-ekspressionen for den tilsvarende vækstfaktor mellem tumor og normalt væv, og de hvide rektangler angiver enten en Log2FC-værdi lig med 0 eller forskelle mellem tumor- og normaltvæv, der ikke er signifikant (lineær modeltilgang af limma, P > 0,01). De lilla og grønne cirkler repræsenterer høj genekspression korreleret med henholdsvis god og dårlig prognose (log rank test, P < 0,01). De venstre søjler repræsenterer antallet af cancertyper, hvor en vækstfaktor er opreguleret i tumorvævet sammenlignet med det normale væv (P < 0,01, log2FC > 1). Vækstfaktorerne er rangeret efter tallene, og kun de øverste 25 faktorer vises. b Boxplots af forskellene i MDK-ekspression i parret normalt væv og tumorvæv af otte typer cancer. Midterne af boksene repræsenterer medianværdierne. De nederste og øverste grænser af boksene repræsenterer henholdsvis 25. og 75. percentilen. Knurhårene angiver 1,5 gange af interkvartilområdet. Prikkerne repræsenterer punkter, der falder uden for dette interval. De parrede P-værdier blev beregnet baseret på Wilcox-tests. c–d Ekspressionen af MDK i 36 par matchede tilstødende nontumor (NT) og cancer (Ca) væv som påvist ved Western blotting (c), og fordelingen af MDK ekspression i både NT og Ca prøverne som repræsenteret ved boxplots med ekspressionsværdien normaliseret af ImageJ-software (d). e–f Immunhistokemisk farvning af MDK i repræsentative tilstødende nontumor- og HCC-prøver (e) og boxplots af fordelingen af MDK-ekspressionsstatus i 75 parrede paraffinindlejrede væv (f). Målestok, 200 μm. g–h Kaplan–Meier overlevelseskurver for LIHC (g) og KIRC (h) patienter med data stratificeret efter ekspressionsniveauerne opnået fra TCGA-databasen. Kredit:Celledød og -sygdom (2022). DOI:10.1038/s41419-022-04801-0
En forskergruppe ledet af prof. Piao Hailong fra Dalian Institute of Chemical Physics (DICP) ved det kinesiske videnskabsakademi (CAS) afslørede en ny funktion af vækstfaktor Midkine til at undertrykke leverkinase B1 / AMP-aktiveret proteinkinase (LKB1) -AMPK)-aksen på en ikke-kanonisk intracellulær måde.
De fandt ud af, at ved at forstyrre LKB1-STRAD-Mo25 (STRAD:STE20-Related Kinase Adaptor)-komplekset, reducerede Midkine LKB1-aktivitet og svækkede AMPK-phosphorylering for at fremme cancercelleproliferation og tumorprogression.
Denne undersøgelse blev offentliggjort i Cell Death and Disease den 29. april.
Midkine tilhører pleiotropin-familiens vækstfaktor og deltager i forskellige fysiologiske processer. Udtrykket af Midkine er opreguleret i forskellige typer af human malignitet.
Som andre vækstfaktorer udskilles Midkine til det ekstracellulære rum efter signalpeptidspaltning. Normalt betragtes den udskilte Midkine som en ligand, der binder til forskellige transmembrane receptorer for at inducere intracellulær signalering.
Selvom nogle få undersøgelser har rapporteret, at den udskilte Midkine kan transporteres tilbage til celler gennem endocytose, er det stadig uklart, om intracellulær Midkine udfører biologiske funktioner.
I denne undersøgelse fandt forskerne ud af, at relokaliseringen af Midkine var yderst effektiv, og den internaliserede Midkine blev hovedsageligt detekteret i cytoplasmaet, hvilket tyder på en urapporteret intracellulær funktion af Midkine.
Forskerne fokuserede på AMPK-signalering og fandt ud af, at Midkine undertrykte AMPK-phosphorylering på Thr172-stedet af α-underenheden. Dette resulterede i inaktivering af AMPK på en intracellulær afhængig måde, og når Midkine blev tilbageholdt i ekstracellulært rum af heparin, blev undertrykkelsen af Midkine til AMPK lettet.
Desuden fandt de, at Midkine undertrykte AMPK-aktivering gennem opstrøms kinase LKB1. Massespektrometri (MS)-analyse kombineret med immunpræcipitationstest viste, at Midkine var forbundet med LKB1 og STRAD for at forstyrre LKB1-STRAD-Mo25-komplekset, som var uundværligt for LKB1-aktivering.
Ved at konstruere udtrykket af Midkine og LKB1 bekræftede forskerne, at Midkine fremmede cancercelleproliferation gennem LKB1-AMPK-aksen. Analysen af kliniske data bekræftede også, at ekspressionen af Midkine var negativt relateret til AMPK-aktivitet og patientprognose.
Varme artikler
-
EU's handelsforbud bringer den globale handel med vilde fugle ned med 90 procentDen populære kæledyrsfugl, kanariefuglen med gul front, var en af de mest handlede vilde fugle før EUs handelsforbud mod vilde fugle i 2005. I dag de mest handlede vilde fugle globalt er papegøjer. -
Regulering af CO2 i kroppenNår dine celler forbrænder mad til energi, ender de med kuldioxid som et affaldsprodukt. Dine lunger sørger i sidste ende for det affald ved at udvise det fra dit system. Men kuldioxid er mere end -
Forskning giver test for at forudsige bitter pit lidelse i Honeycrisp æblerIntroduceret på markedet i 1990erne, kødet af Honeycrisp er crunchier end andre æbler - og snappen fra en bid frigiver et smagsspring, der får forbrugerne til at foretrække dem frem for andre slags æb -
Undersøgelse identificerer mekanismer, der fremmer bakteriel overlevelseInaktivering af ywlG undertrykker kuldefølsomheden af en Δhpf-nul mutant på en mediumafhængig måde. Komplementering med plasmid-kodet ywlG og hpf bekræftede den YwlG-medierede suppression og HPF-afh