Hvordan transkriptionsfaktorer finder og genkender klynger af specifikke DNA-sekvenser

Livet starter med én celle. Når en organisme udvikler sig, specialiserer delingsceller sig til at danne de mange forskellige væv og organer, der opbygger den voksne krop, mens de bevarer det samme genetiske materiale - indeholdt i vores DNA. I en proces kendt som transkription kopieres dele af DNA'et - generne - ind i et budbringermolekyle - ribonukleinsyren (RNA) - der bærer den nødvendige information til at producere proteiner, livets byggesten. De dele af vores DNA, der læses og transskriberes, bestemmer vores cellers skæbne. Læserne af DNA'et er proteiner kaldet transkriptionsfaktorer:de binder sig til specifikke steder på DNA'et og aktiverer transkriptionsprocessen. Hvordan de genkender, hvilken placering på DNA'et de skal binde til, og hvordan disse adskilles fra andre tilfældige bindingssteder i genomet, er stadig et åbent spørgsmål. Forskere ved Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) og Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems (MPI-PKS), begge beliggende i Dresden, viser, at tusindvis af individuelle transkriptionsfaktorer slår sig sammen og interagerer med hinanden. De våder tilsammen DNA-overfladen ved at danne væskedråber, der kan identificere klynger af bindingssteder på DNA-overfladen.

Transkription, en af ​​de mest fundamentale cellulære processer, er den handling, hvorved informationen indeholdt i DNA'et transskriberes til messenger-molekylet RNA. Denne "besked" bliver senere oversat til proteiner. At beslutte, hvilke dele af DNA'et, der transskriberes på et givet tidspunkt, er afgørende for korrekt udvikling for at opretholde en organismes sundhed, fordi mange sygdomme sandsynligvis vil opstå, når de genetiske programmer ikke udføres korrekt. Beslutningen om, hvilke gener der transskriberes, træffes af et komplekst netværk af regulatoriske proteiner kaldet transkriptionsfaktorer. Selvom disse faktorer binder til korte DNA-sekvenser, er genkendelsen af ​​klynger af mange sådanne sekvenser påkrævet for at tænde for nærliggende gener.

Forskergrupperne af Stephan Grill og Anthony Hyman, begge direktører ved MPI-CBG, og gruppen af ​​Frank Jülicher, direktør ved MPI-PKS undersøgte i deres nylige undersøgelse i tidsskriftet Nature Physics hvordan transkriptionsfaktorer finder og genkender klynger af mange specifikke DNA-sekvenser, hvor de kan binde og føre til genaktivering. For at finde ud af dette fulgte forskerne en tværfaglig tilgang, der kombinerede ekspertise inden for eksperimentel og teoretisk biofysik med cellebiologi. Jose A. Morin, en af ​​de første forfattere til undersøgelsen, forklarer:"Vi brugte en optisk pincet - en teknologi, der bruger lasere til at isolere og manipulere meget små objekter såsom enkelte DNA-molekyler - kombineret med konfokal mikroskopi til at se på dem individuelt. Med en optisk pincet er det muligt at fange et enkelt DNA-molekyle og med konfokal mikroskopi kan vi observere transkriptionsfaktorer, der binder og danner proteinkondensater ved deres foretrukne DNA-sekvenser. Det faktum, at vi kan studere denne proces et molekyle ad gangen, gjorde det muligt for os at detektere interaktioner ellers sløret af kompleksiteten af ​​den levende celle." Sina Wittmann, en anden førsteforfatter, tilføjer:"Ved hjælp fra fysikerne var vi i stand til at forstå, hvordan transskriptionsfaktorer kommunikerer med hinanden og samles gennem teamwork. De gennemgår det, der kaldes en prewetting-overgang for at danne væskelignende dråber, som ligner dråberne på et spejl i dit badeværelse efter et brusebad. Disse kondensater er fyldt med tusindvis af transkriptionsfaktorer. Samlet på denne måde kan transkriptionsfaktorerne nu identificere den korrekte DNA-region ved at udlæse DNA-sekvensen."

Stephan Grill opsummerer:"Vi har nu en mulig mekanistisk forklaring på lokaliseringen af ​​transkriptionsfaktorer langs genomet. Dette er essentielt for at forstå, hvordan genekspression reguleres. Da vi ved, at denne regulering nedbrydes i udviklingssygdomme og kræft, er disse nye resultater give os et klarere billede af, hvordan disse sygdomme opstår. Denne viden er vigtig for at tænke på nye terapeutiske muligheder, der tager teamarbejdet af transskriptionsfaktorer i betragtning."