Fuldstændige X- og Y-kromosomsekvenser af levende menneskeabearter bestemt

Holdet producerede komplette kønskromosomsekvenser for fem arter af menneskeaber - chimpanse, bonobo, gorilla, Bornean orangutang og Sumatran orangutang, som omfatter de fleste menneskeabearter, der lever i dag - såvel som en mindre abe, siamang. De genererede sekvenser for et individ af hver art.

De resulterende referencegenomer fungerer som et kort over gener og andre kromosomale regioner, som kan hjælpe forskere med at sekvensere og samle genomerne fra andre individer af den art. Tidligere kønskromosomsekvenser for disse arter var ufuldstændige eller - for Bornean-orangutangen og siamang - eksisterede ikke.

"Y-kromosomet har været udfordrende at sekvensere, fordi det indeholder mange gentagne områder, og fordi traditionel kortlæst sekventeringsteknologi afkoder sekvenser i korte serier, er det svært at placere de resulterende segmenter i den rigtige rækkefølge," sagde Karol Pál, postdoc. forsker ved Penn State og medforfatter af undersøgelsen.

"T2T-metoder bruger langlæste sekventeringsteknologier, der overvinder denne udfordring. Kombineret med fremskridt inden for beregningsanalyse, som vi samarbejdede om med Adam Phillippys gruppe på NHGRI, tillod dette os fuldstændigt at løse gentagne regioner, som tidligere var svære at sekvensere og samle.

"Ved at sammenligne X- og Y-kromosomerne med hinanden og blandt arter, inklusive de tidligere genererede menneskelige T2T-sekvenser af X og Y, lærte vi mange nye ting om deres udvikling."

Høj variabilitet på Y-kromosomet

"Kønskromosomer startede som ethvert andet kromosompar, men Y'et har været unikt til at akkumulere mange deletioner, andre mutationer og gentagne elementer, fordi det ikke udveksler genetisk information med andre kromosomer over det meste af dets længde," sagde Makova, som også er direktør for Center for Medical Genomics i Penn State.

Som et resultat, på tværs af de seks abearter, fandt forskerholdet, at Y-kromosomet var meget mere variabelt end X over en række karakteristika, herunder størrelse. Blandt de undersøgte aber varierer X-kromosomet i størrelse fra 154 millioner bogstaver i ACTG-alfabetet – der repræsenterer de nukleotider, der udgør DNA – hos chimpanse og mennesker til 178 millioner bogstaver i gorilla. I modsætning hertil spænder Y-kromosomet fra 30 millioner DNA-bogstaver i siamang til 68 millioner bogstaver i Sumatran orangutang.

Mængden af ​​DNA-sekvens, der blev delt mellem arter, var også mere variabel på Y. For eksempel justerer omkring 98% af X-kromosomet sig mellem menneske og chimpanse, men kun omkring en tredjedel af Y aligner mellem dem. Forskerne fandt ud af, at dette til dels skyldes, at Y-kromosomet er mere tilbøjeligt til at blive omarrangeret eller få dele af dets genetiske materiale duplikeret.

Derudover er procentdelen af ​​kromosomet optaget af sekvenser, der gentages, meget variabel på Y. Hvorimod, afhængigt af arten, 62 % til 66 % af X-kromosomerne er optaget af gentagne elementer, 71 % til 85 % af Y. kromosomer er optaget af dem. Disse procenter er højere på både X og Y end i andre kromosomer i det menneskelige genom.

Hvordan Y'et har overlevet

"Vi fandt ud af, at aben Y var ved at skrumpe, akkumulere mange mutationer og gentagelser og miste gener," sagde Makova.

"Så hvorfor er Y-kromosomet ikke forsvundet, som nogle tidligere hypoteser antydede? I samarbejde med Sergei Kosakovsky Pond fra Temple University og andre fandt vi ud af, at Y-kromosomet stadig har en række gener, der udvikler sig under rensende selektion - en type naturlig selektion, der holder gensekvenser intakte. Mange af disse gener er vigtige for spermatogenesen. Det betyder, at Y-kromosomet næppe forsvinder snart."

Forskerne fandt ud af, at mange gener på Y-kromosomet ser ud til at bruge to strategier for at overleve. Den første drager fordel af genetisk redundans - tilstedeværelsen af ​​flere kopier af det samme gen på et kromosom - så intakte kopier af genet kan kompensere for kopier, der kan erhverve mutationer. Holdet kvantificerede denne genetiske redundans ved at fuldende landskabet af multi-kopi genfamilier på abes kønskromosomer for første gang.

Den anden overlevelsesstrategi udnytter palindromer, hvor sekvensen af ​​bogstaver i DNA-alfabetet efterfølges af den samme, men omvendte sekvens, for eksempel ACTG-GTCA. Når generne er placeret i et palindrom, drager fordel af palindromets evne til at korrigere mutationer.

"Vi fandt ud af, at Y-kromosomet kan udveksle genetisk information med sig selv mellem de gentagne sekvenser af de to palindromarme, som folder sig, så de omvendte sekvenser justeres," sagde Pál.

"Når to kopier af det samme gen er placeret inden for palindromer, og en kopi rammes af en mutation, kan mutationen reddes ved den genetiske udveksling med en anden kopi. Dette kan kompensere for Y'ets manglende genetiske informationsudveksling med de andre kromosomer. ."

Forskerholdet opnåede også for første gang de komplette sekvenser af palindromer på abes kønskromosomer, da de tidligere var svære at sekvensere og studere. De fandt ud af, at palindromer er særligt mange og lange på abe Y-kromosomet, men alligevel deles de normalt kun blandt nært beslægtede arter.

I samarbejde med Michael Schatz og hans team ved Johns Hopkins University studerede forskerne også kønskromosomer af 129 individuelle gorillaer og chimpanser for bedre at forstå den genetiske variation inden for hver art og søge efter beviser for naturlig udvælgelse og andre evolutionære kræfter, der virker på dem.

"Vi indhentede væsentlig ny information fra tidligere undersøgte gorilla- og chimpanseindivider ved at tilpasse deres kønskromosom-sekventering til vores nye referencesekvenser," sagde Zachary Szpiech, assisterende professor i biologi ved Penn State og forfatter til papiret.

"Selvom en forøgelse af stikprøvestørrelsen i fremtiden vil være meget nyttig for at forbedre vores evne til at opdage signaturer af forskellige evolutionære kræfter, kan dette være etisk og logistisk udfordrende, når vi arbejder med truede arter, så det er afgørende, at vi kan få mest muligt ud af de data, vi har."

Forskerne undersøgte en række faktorer, der kunne forklare variation på Y-kromosomet i gorillaer og i chimpanser, og denne analyse afslørede yderligere signaturer af rensende selektion på Y. Dette bekræfter rollen af ​​denne type naturlig selektion på Y, som det var tilfældet. opdaget i deres tidligere analyser af gener.

"Den kraftfulde kombination af bioinformatiske teknikker og evolutionære analyser, som vi brugte, giver os mulighed for bedre at forklare de evolutionære processer, der virker på kønskromosomer i vores nærmeste levende slægtninge, menneskeaber," siger Christian Huber, assisterende professor i biologi ved Penn State og forfatter til papiret. "Derudover vil referencegenomerne, vi producerede, være medvirkende til fremtidige undersøgelser af primaterevolution og menneskelige sygdomme."

Flere oplysninger: Kateryna Makova, Den komplette sekvens og sammenlignende analyse af abes kønskromosomer, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07473-2. www.nature.com/articles/s41586-024-07473-2

Journaloplysninger: Natur

Leveret af Pennsylvania State University