Forskere finder, at RNA-redigeringssteder sandsynligvis spiller en mere væsentlig rolle i genetisk sygdom

Nye resultater fra forskere fra University at Buffalo afslører, at RNA-redigering kan spille en større rolle i menneskets biologi og i udviklingen af ​​menneskelig sygdom, end man generelt har forstået.

I en artikel publiceret i Communications Biology den 4. maj konkluderer undersøgelsens forfattere, at arbejdet giver bevis for en mere nuanceret forståelse af, hvordan molekylærbiologi fungerer, især med hensyn til, hvordan proteiner og gener reagerer på miljømæssige udfordringer.

RNA-redigeringssteder forårsager ændringer i enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) - den mest almindelige type genetisk variation hos mennesker - i transskriberede gener, der kan føre til kodning af forskellige proteiner. Ekspressionen af ​​disse forskellige proteiner kan igen være en faktor i en bred vifte af menneskelige sygdomme.

Ændring af biologi

"Eksterne fænomener kan foretage ændringer i din biologi for at ændre, hvordan du reagerer på udfordringer, du står over for, uanset om det er infektionssygdomme eller klimaændringer," forklarer Peter L. Elkin, MD, tilsvarende forfatter og professor og formand for Institut for Biomedicinsk Informatik i Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences ved UB.

Med disse typer udfordringer, fortsætter han, bliver interferon opreguleret, hvilket stimulerer frigivelsen af ​​APOBEC-enzymer, en familie af enzymer, der redigerer RNA.

Forskningen fokuserer på denne familie af enzymer. Elkins team fandt ud af, at 4,5% af SNP'er, der resulterer i en specifik type ændring i DNA, er sandsynlige steder for RNA-redigering. Hvis denne type RNA-redigering forekommer på selv en brøkdel af disse steder, siger forfatterne, kan det have betydningsfulde virkninger på menneskers sundhed.

Tidligere arbejde har vist en vis sammenhæng mellem APOBEC-medieret RNA-redigering og visse autoimmune og neurologiske sygdomme. Elkin tilføjer, at omkring 70 % af genetiske neurologiske sygdomme involverer mindst ét ​​RNA-redigeringssted.

"Der er specifikke områder i genomet, som vi fandt er modtagelige for den slags ændringer," siger han, hvilket tyder på, at RNA-redigeringssteder derfor kan have en betydelig effekt på genetiske sygdomme.

Forskerne blev yderligere fascinerede, da deres samarbejdspartnere ved Roswell Park Comprehensive Cancer Center fandt, at RNA-redigeringssteder var involveret i særlige kræftformer.

"Det begyndte at gå op for mig, at RNA-redigeringssteder kunne spille en større rolle i sygdom, end man tidligere havde troet," siger Elkin.

RNAsee

For at opdage alle RNA-redigeringssteder i genomet udviklede holdet et beregningsværktøj kaldet RNAsee, som de validerede med maskinlæring.

Værktøjet afslørede, at 22,7 % af de potentielle redigeringssteder fundet af RNAsee var mærket som sandsynligt patogene eller patogene, sammenlignet med kun 9,2 % mærket som sandsynligt godartede eller godartede.

Forfatterne skriver, at dette fund viser, at den type RNA-redigering, de undersøgte, "har en væsentlig mulighed for negativ indflydelse på menneskers sundhed."

"Dette arbejde tilføjer endnu en dimension til vores forståelse af, hvordan vores proteom udvikler sig," siger Elkin med henvisning til det komplette sæt af proteiner, som mennesker udtrykker.

Det næste trin i arbejdet, tilføjer han, ville være, at forskere, der arbejder med genetik af specifikke sygdomme, hvor der er fundet RNA-redigeringssteder, følger op på disse resultater.

"Mit håb er, at forskere vil følge op med grundlæggende eksperimenter, der ser på gener af interesse, hvor vi har fundet RNA-redigeringssteder," siger Elkin.

Flere oplysninger: Melissa Van Norden et al., Implikationerne af APOBEC3-medieret C-til-U RNA-redigering for menneskelig sygdom, Communications Biology (2024). DOI:10.1038/s42003-024-06239-w

Journaloplysninger: Kommunikationsbiologi

Leveret af University at Buffalo