Forskere opdager, at hnRNPM beskytter integriteten af ​​cellulær proteinproduktion

Forskere ved Baylor College of Medicine og samarbejdende institutioner har opdaget, at et protein kaldet hnRNPM hjælper med at beskytte integriteten af ​​den proces, celler bruger til at fremstille proteiner. hnRNPM virker ved at forhindre cellen i at lave fejl, mens den sammensætter de forskellige komponenter, der fører til nyproducerede proteiner.

I kræftceller udløser tab af hnRNPM et interferon-immunrespons, hvilket tyder på, at dette protein kan holde klinisk løfte. Resultaterne vises i Molecular Cell.

"At syntetisere et protein er som at sammensætte de forskellige dele af en maskine. Hvis dele, der ikke hører til, bliver inkorporeret i maskinen under samlingsprocessen, ville det endelige produkt ikke opfylde sin tilsigtede funktion, hvilket forstyrrer cellens normale funktion og potentielt kan føre til sygdom," sagde medkorresponderende forfatter Dr. Chonghui Cheng, professor i Lester and Sue Smith Breast Center, molekylær og human genetik og molekylær og cellulær biologi ved Baylor.

"På trods af de mange muligheder for sådanne fejl, laver celler proteiner meget præcist og præcist. Her undersøgte vi, hvad der hjælper celler med at bevare integriteten af ​​denne vitale proces."

Når en celle skal syntetisere et protein, begynder den med at få instruktionerne fra det tilsvarende gen i DNA'et. Forestil dig en halskæde med perler adskilt af tomme stykker af snoren, der binder dem sammen som en analogi til DNA-molekylet, der bærer instruktionerne om at lave et protein.

Perlerne repræsenterer exonerne, segmenterne af et DNA-molekyle, der indeholder informationen, der koder for proteinet af interesse. Strengen mellem perlerne repræsenterer introner, DNA-segmenter, der adskiller exonerne. Introner koder ikke for selve proteinet, de hjælper med at guide processen, der regulerer genekspression.

For at lave et funktionelt protein transkriberer cellen først DNA-informationen indeholdt i exoner og introner til et præ-mRNA-molekyle. Fortsætter med analogien, laver cellen en præ-mRNA-halskæde med perler (exoner) indskudt med streng (introner). Dernæst, fra præ-mRNA-halskæden, laver cellen en mRNA-halskæde ved at splejse perlerne sammen og udelade strengen (intronerne) imellem. Dette mRNA bliver til sidst oversat til et funktionelt protein.

Forskerne undersøgte, hvordan celler forhindrede fejl, der kunne opstå under det trin, hvor exoner splejses sammen, hvilket kunne føre til unormale mRNA-molekyler. De undersøgte splejsningssteder, de segmenter, der markerer placeringen for splejsning af exoner.

Pseudo-splejsningssteder og kryptisk splejsning

"Det menneskelige genom har introner, der er betydeligt længere end exoner. Disse lange introner indeholder adskillige små segmenter, kaldet pseudo splejsningssteder, som i høj grad ligner de kendte korrekte splejsningssteder," sagde Cheng, medlem af Baylors Dan L Duncan Comprehensive Cancer Centrum. "Hvis pseudo-splejsningssteder bruges i stedet for de korrekte splejsningssteder under proteinsyntese, vil det resulterende mRNA indeholde de forkerte instruktioner - kryptisk splejsning - som kan ændre normal cellefunktion."

Forskerne opdagede, at på trods af tilstedeværelsen af ​​mange pseudo-splejsningssteder, sker RNA-splejsning nøjagtigt og præcist takket være det RNA-bindende protein hnRNPM. De opdagede dette ved at udvikle en bioinformatisk pipeline, der nominerer kryptiske sekvenser fra datasæt af RNA-sekvenser.

"Vi fandt ud af, at hnRNPM fortrinsvis binder til introner i regioner, der indeholder pseudo-splejsningssteder," sagde førsteforfatter Dr. Rong Zheng, en kandidatstuderende i Cheng-laboratoriet, mens hun arbejdede på dette projekt. "Deres binding forhindrer eller blokerer brugen af ​​disse splejsningssteder ved syntetisering af RNA-molekyler, forhindrer kryptisk splejsning og opretholder derfor integriteten af ​​processen."

Holdet opdagede også, at i fravær af hnRNPM kan kryptisk splejsning danne dobbeltstrenget RNA (dsRNA), som er kendt for at udløse interferonimmunresponser.

"Tumorer med lav hnRNPM viser øget kryptisk splejsning, interferon-immunresponser og immuninfiltration," sagde Cheng. "Dette fund tyder på, at inhibering af hnRNPM eller forbedring af splejsningen af ​​dsRNA-dannende kryptiske exoner kunne repræsentere innovative metoder til at aktivere immunitet hos patienter med cancer."

Flere oplysninger: Rong Zheng et al, hnRNPM beskytter mod det dsRNA-medierede interferonrespons ved at undertrykke LINE-associeret kryptisk splejsning, Molecular Cell (2024). DOI:10.1016/j.molcel.2024.05.004. www.cell.com/molecular-cell/fu … 1097-2765(24)00397-6

Journaloplysninger: Molekylær celle

Leveret af Baylor College of Medicine