Proteinforudsigelsesteknologi giver nøjagtige resultater for effektivt at finde den bedste lægemiddelkandidat til mange tilstande

Kunstig intelligens (AI) har adskillige anvendelser i sundhedsvæsenet, lige fra analyse af medicinsk billeddannelse til optimering af udførelsen af ​​kliniske forsøg og endda facilitering af opdagelse af lægemidler.

AlphaFold2, et kunstig intelligenssystem, der forudsiger proteinstrukturer, har gjort det muligt for forskere at identificere og fremtrylle et næsten uendeligt antal lægemiddelkandidater til behandling af neuropsykiatriske lidelser. Nylige undersøgelser har imidlertid sået tvivl om nøjagtigheden af ​​AlphaFold2 i modellering af ligandbindingssteder, de områder på proteiner, hvor lægemidler binder sig og begynder at signalere inde i cellerne for at forårsage en terapeutisk effekt, såvel som mulige bivirkninger.

I et nyt papir fastslår Bryan Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker Distinguished Professor of Pharmacology og direktør for NIMH Psychoactive Drug Screening Program ved University of North Carolina School of Medicine og kolleger ved UCSF, Stanford og Harvard. at AlphaFold2 kan give præcise resultater for ligandbindingsstrukturer, selv når teknologien ikke har noget at gå ud af. Deres resultater blev offentliggjort i Science .

"Vores resultater tyder på, at AF2-strukturer kan være nyttige til lægemiddelopdagelse," sagde Roth, seniorforfatter, som har en fælles ansættelse ved UNC Eshelman School of Pharmacy. "Med et næsten uendeligt antal muligheder for at skabe lægemidler, der rammer deres tilsigtede mål for at behandle en sygdom, kan denne form for kunstig intelligens-værktøj være uvurderlig."

AlphaFold2 og fremtidig modellering

Meget ligesom vejrudsigt eller aktiemarkedsforudsigelse fungerer AlphaFold2 ved at trække fra en massiv database med kendte proteiner for at skabe modeller af proteinstrukturer. Derefter kan den simulere, hvordan forskellige molekylære forbindelser (som lægemiddelkandidater) passer ind i proteinets bindingssteder og producerer ønskede effekter. Forskere kan bruge de resulterende kombinationer til bedre at forstå proteininteraktioner og skabe nye lægemiddelkandidater.

For at bestemme nøjagtigheden af ​​AlphaFold2 var forskere nødt til at sammenligne resultaterne af en retrospektiv undersøgelse med resultaterne af en prospektiv undersøgelse. En retrospektiv undersøgelse involverer forskere, der fodrer de forudsigelsessoftwareforbindelser, som de allerede ved, binder til receptoren. Hvorimod en prospektiv undersøgelse kræver, at forskere bruger teknologien som en frisk tavle og derefter giver AI-platformen information om forbindelser, der muligvis eller måske ikke interagerer med receptoren.

Forskere brugte to proteiner, sigma-2 og 5-HT2A, til undersøgelsen. Disse proteiner, som tilhører to forskellige proteinfamilier, er vigtige i cellekommunikation og har været impliceret i neuropsykiatriske tilstande såsom Alzheimers sygdom og skizofreni.

5-HT2A-serotoninreceptoren er også hovedmålet for psykedeliske lægemidler, som viser lovende behandling af et stort antal neuropsykiatriske lidelser.

Roth og kolleger valgte disse proteiner, fordi AlphaFold2 ikke havde nogen forudgående information om sigma-2 og 5-HT2A eller de forbindelser, der kunne binde til dem. I det væsentlige fik teknologien to proteiner, som den ikke blev trænet i - i det væsentlige gav forskerne en "blank tavle."

Først fodrede forskere AlphaFold-systemet med proteinstrukturerne for sigma-2 og 5-HT2A, hvilket skabte en forudsigelsesmodel. Forskere fik derefter adgang til fysiske modeller af de to proteiner, der blev produceret ved hjælp af kompleks mikroskopi og røntgenkrystallografiteknikker. Med et tryk på en knap blev hele 1,6 milliarder potentielle lægemidler målrettet mod de eksperimentelle modeller og AlphaFold2-modeller. Interessant nok havde hver model et andet lægemiddelkandidatresultat.

Vellykkede hitrater

På trods af, at modellerne har forskellige resultater, viser de meget lovende for lægemiddelopdagelse. Forskere fastslog, at andelen af ​​forbindelser, der faktisk ændrede proteinaktiviteten for hver af modellerne, var omkring 50 % og 20 % for henholdsvis sigma-2-receptoren og 5-HT2A-receptorerne. Et resultat på mere end 5 % er exceptionelt.

Ud af de hundredvis af millioner af potentielle kombinationer blev 54 % af lægemiddel-protein-interaktionerne ved hjælp af sigma-2 AlphaFold2-proteinmodellerne med succes aktiveret gennem en bundet lægemiddelkandidat. Den eksperimentelle model for sigma-2 gav lignende resultater med en succesrate på 51 %.

"Dette arbejde ville være umuligt uden samarbejde mellem flere førende eksperter ved UCSF, Stanford, Harvard og UNC-Chapel Hill," sagde Roth. "Fremover vil vi teste, om disse resultater kan være anvendelige til andre terapeutiske mål og målklasser."

Flere oplysninger: Jiankun Lyu et al., AlphaFold2 strukturer skabelonligand opdagelse, Science (2024). www.science.org/doi/10.1126/science.adn6354

Journaloplysninger: Videnskab

Leveret af University of North Carolina Health Care