Forskning identificerer mekanismen bag lægemiddelresistens i malariaparasit

Samarbejdende forskere har opdaget en sammenhæng mellem malariaparasitters evne til at udvikle resistens over for antimalariamedicin – specifikt artemisinin (ART) – gennem en cellulær proces kaldet transfer ribonukleinsyre (tRNA) modifikation. tRNA-modifikation er en mekanisme, der gør det muligt for celler at reagere hurtigt på stress ved at ændre RNA-molekyler i en celle.

Denne opdagelse fremmer forståelsen af, hvordan malariaparasitter reagerer på lægemiddelinduceret stress og udvikler resistens og baner vejen for udviklingen af ​​nye lægemidler til at bekæmpe resistens.

Malaria er en myggebåren sygdom, der ramte 249 millioner mennesker og forårsagede 608.000 dødsfald globalt i 2022. ART-baserede kombinationsterapier, som kombinerer ART-derivater med et partnerlægemiddel, er førstelinjebehandlinger til patienter med ukompliceret malaria.

ART-forbindelsen hjælper med at reducere antallet af parasitter i løbet af de første tre dages behandling, mens partnerlægemidlet eliminerer de resterende parasitter. Plasmodium falciparum (P. falciparum), den dødeligste art af Plasmodium, der forårsager malaria hos mennesker, er imidlertid ved at udvikle delvis resistens over for ART. Denne delvise modstand er udbredt over hele Sydøstasien og er nu blevet opdaget i Afrika.

I et papir med titlen "tRNA modifikation omprogrammering bidrager til artemisininresistens i Plasmodium falciparum", udgivet i Nature Microbiology , forskere fra Antimicrobial Resistance Interdisciplinary Research Group ved Singapore-MIT Alliance for Research and Technology (SMART), MITs forskningsvirksomhed i Singapore, i samarbejde med Massachusetts Institute of Technology (MIT), Columbia University Irving Medical Center og Nanyang Technological University, Singapore, dokumenter den nye opdagelse – en ændring i et enkelt tRNA, et lille RNA-molekyle, der er involveret i at oversætte genetisk information fra RNA til protein, giver malariaparasitten evnen til at overvinde medicinstress.

Undersøgelsen beskriver, hvordan tRNA-modifikation kan ændre parasittens respons på ART og hjælpe den med at overleve ART-induceret stress ved at ændre dens proteinekspressionsprofil, hvilket gør parasitten mere modstandsdygtig over for lægemidlet. ART partiel resistens forårsager en forsinkelse i udryddelsen af ​​malariaparasitter efter behandling med ART-baserede kombinationsterapier, hvilket gør disse terapier mindre effektive og modtagelige for behandlingssvigt.

"Malarias voksende lægemiddelresistens over for artemisinin, det nuværende sidste-line antimalariamiddel, er en global krise, der kræver nye strategier og behandlinger. Mekanismerne bag denne resistens er komplekse og mangefacetterede, men vores undersøgelse afslører en kritisk sammenhæng. Vi fandt, at parasittens evnen til at overleve en dødelig dosis artemisinin er forbundet med nedreguleringen af ​​en specifik tRNA-modifikation. Denne opdagelse baner vejen for nye strategier til at bekæmpe denne voksende globale trussel," siger Jennifer L. Small-Saunders, assisterende professor i medicin i afdelingen. of Infectious Diseases på CUIMC og førsteforfatter af papiret.

Forskerne undersøgte rollen som epitranscriptomics - studiet af RNA-modifikationer i en celle - i at påvirke lægemiddelresistens i malaria ved at udnytte den avancerede teknologi og teknikker til epitranskriptomisk analyse udviklet på SMART. Dette involverer isolering af RNA'et af interesse, tRNA, og brug af massespektrometri til at identificere de forskellige modifikationer, der er til stede.

De isolerede og sammenlignede de lægemiddelfølsomme og lægemiddelresistente malariaparasitter, hvoraf nogle blev behandlet med ART og andre efterladt ubehandlede som kontroller. Analysen afslørede ændringer i tRNA-modifikationerne af lægemiddelresistente parasitter, og disse modifikationer var forbundet med den øgede eller reducerede translation af specifikke gener i parasitterne.

Den ændrede translationsproces viste sig at være den underliggende mekanisme for den observerede stigning i lægemiddelresistens. Denne opdagelse udvider også vores forståelse af, hvordan mikrober og kræftceller udnytter den normale funktion af RNA-modifikationer til at modvirke de toksiske virkninger af lægemidler og andre terapeutiske midler.

"Vores forskning, den første af sin slags, viser, hvordan tRNA-modifikation direkte påvirker parasittens modstand mod ART, hvilket fremhæver den potentielle indvirkning af RNA-modifikationer på både sygdom og sundhed. Mens RNA-modifikationer har eksisteret i årtier, er deres rolle i reguleringen af ​​cellulære processer er et spirende felt Vores resultater fremhæver vigtigheden af ​​RNA-modifikationer for forskersamfundet og den bredere betydning af tRNA-modifikationer i reguleringen af ​​genekspression," sagde Peter Dedon, Co-Lead Principal Investigator ved SMART AMR, professor ved MIT og en af ​​de forfattere af papiret.

"Hos SMART AMR er vi på forkant med at udforske epitranscriptomics inden for infektionssygdomme og antimikrobiel resistens. Epitranscriptomics er et spirende felt inden for malariaforskning og spiller en afgørende rolle i, hvordan malariaparasitter udvikler sig og reagerer på stress," siger Peter Preiser, Co. -Lead Principal Investigator ved SMART AMR, professor i molekylær genetik og cellebiologi ved NTU Singapore og en af ​​forfatterne til papiret.

"Denne opdagelse afslører, hvordan lægemiddelresistente parasitter udnytter epitranskriptomiske stressresponsmekanismer til overlevelse, hvilket er særligt vigtigt for at forstå parasitbiologi."

Forskningen danner grundlaget for udviklingen af ​​bedre værktøjer til at studere RNA-modifikationer og deres rolle i resistens og samtidig åbne nye veje for udvikling af lægemidler. RNA-modificerende enzymer, især dem, der er forbundet med resistens, er i øjeblikket undersøgt, og de er attraktive mål for udviklingen af ​​nye og mere effektive lægemidler og terapier.

Ved at hindre parasittens evne til at manipulere disse modifikationer kan lægemiddelresistens forhindres i at opstå. Forskere ved SMART AMR forfølger aktivt opdagelsen og udviklingen af ​​små molekyler og biologiske lægemidler, der er målrettet mod RNA-modifikationer i vira, bakterier, parasitter og cancer.

Flere oplysninger: Jennifer L. Small-Saunders et al., omprogrammering af tRNA-modifikation bidrager til artemisininresistens i Plasmodium falciparum, Nature Microbiology (2024). DOI:10.1038/s41564-024-01664-3

Journaloplysninger: Naturmikrobiologi

Leveret af Singapore-MIT Alliance for Research and Technology