Forskere målretter spermidinproduktion for at bekæmpe ny lægemiddelresistens i Salmonella

Fødevarebårne sygdomme som tyfus, forårsaget af Salmonella Typhimurium, er en alvorlig trussel mod folkesundheden, især i Indien. Den vilkårlige brug af antibiotika har gjort det muligt for denne bakterie at blive resistent, hvilket udgør en stor hindring i behandlingen af ​​infektioner.

"Salmonellas strategier for at overleve er par excellence. Med en stigning i antimikrobiel resistens i Salmonella er det bare umuligt at udrydde," siger Dipshikha Chakravortty, professor ved Institut for Mikrobiologi og Cellebiologi (MCB), Indian Institute of Science (IISc) .

I en nylig undersøgelse offentliggjort i Redox Biology , har hun og hendes team fundet ud af, hvordan bakterien bruger et nøglemolekyle kaldet spermidin til at beskytte sig mod angrebet fra værtens forsvarsmaskineri. De finder også ud af, at et eksisterende FDA-godkendt lægemiddel kan reducere spermidinproduktionen, hvilket svækker bakteriens evne til at forårsage infektion.

Når Salmonella inficerer en vært, opsluges den af ​​makrofager, celler, der er en del af værtens immunsystem. Efter opslugning begynder makrofager at øge produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter (RNS) i sig selv. Dette skaber et fjendtligt miljø for bakterierne til at overleve.

Et af nøglemolekylerne, som Salmonella ser ud til at være afhængig af, er en polyamin kaldet spermidin. Ikke kun syntetiserer bakterierne sit eget spermidin, men kaprer også værtsmaskineriet for at producere mere af molekylet.

I den aktuelle undersøgelse fandt forskerne ud af, at spermidin er afgørende for, at Salmonella beskytter sig selv mod oxidativt stress inde i makrofagerne. Spermidin regulerer specifikt ekspressionen af ​​et enzym kaldet GspSA, som får spermidin til at binde stærkt til et protein kaldet Glutathionyl (GSH). Dette konjugat danner kemiske bindinger med forskellige bakterielle proteiner, styrker og beskytter dem under oxidativ stress.

Mus inficeret med mutant Salmonella, der mangler evnen til at importere og producere spermidin, viste højere overlevelsesrater sammenlignet med dem, der var inficeret med normal Salmonella.

"Spermidin fra både bakterier og værten fungerer som et robust våben for Salmonella til at beskytte mod reaktive oxygenarter," forklarer Chakravortty.

Med denne afsløring begyndte holdet at lede efter lægemidler, der kunne nedsætte spermidinniveauet i værten.

Holdet fokuserede på D, L-alpha-difluormethylornithine (DFMO), et FDA-godkendt lægemiddel, der anvendes bredt til behandling af human afrikansk trypanosomiasis. De fandt ud af, at DFMO irreversibelt blokerer ornithin-decarboxylase, et enzym involveret i et nøgletrin i spermidinbiosyntesevejen i værten, hvilket reducerer dets niveauer og gør bakterierne mere sårbare. Mus, som fik indgivet lægemidlet, viste bedre overlevelsesrater.

"Da vi er rettet mod værtsmaskineriet og ikke retter sig mod bakterierne, vil det ikke udvikle sig genetisk," forklarer Abhilash Vijay Nair, en tidligere ph.d. studerende på MCB og den første forfatter af papiret.

DFMO virker også på et andet enzym kaldet arginase, som er ansvarligt for at sikre, at en aminosyre kaldet arginin er tilgængelig til spermidinsyntese. Når arginase blokeres, syntetiseres mindre spermidin, hvilket igen gør bakterierne mere modtagelige for oxidativt stress.

DFMO er derfor en lovende kandidat til behandling af salmonellose, siger forskerne. I fremtidige undersøgelser søger de at udpege andre aktører, der kan være involveret i at kontrollere spermidinsyntese.

Flere oplysninger: Abhilash Vijay Nair et al, Salmonella Typhimurium anvender spermidin til at yde beskyttelse mod ROS-medieret cytotoksicitet og genskaber værtens polyaminmetabolisme for at forbedre dets overlevelse i makrofager, Redox Biology (2024). DOI:10.1016/j.redox.2024.103151

Journaloplysninger: Redoxbiologi

Leveret af Indian Institute of Science