Ny tredobbelt lægemiddelkombination effektiv mod antibiotika-resistente bakterier
Forskere ved Ineos Oxford Institute (IOI) har fundet en ny potentiel kombinationsterapi til at bekæmpe antimikrobiel resistens (AMR) ved at målrette mod to vigtige bakterielle enzymer involveret i resistens. Undersøgelsen "Den tredobbelte kombination af meropenem, avibactam og en metallo-β-laktamasehæmmer optimerer antibakteriel dækning mod forskellige β-laktamaseproducenter," er blevet offentliggjort i Engineering .
Meropenem er et kritisk antibiotikum, der bruges til at behandle alvorlige multiresistente infektioner som sepsis, når andre antibiotika såsom penicillin har svigtet. Dette sidste udvejslægemiddel bliver imidlertid mindre effektivt til at behandle infektioner på grund af antimikrobiel resistens (AMR).
En effektiv strategi til at genoprette aktiviteten af antibiotikummet er at bruge en kombinationsterapi til at modvirke bakterielle resistensmekanismer. En kombinationsbehandling med antibiotika omfatter et antibiotikum og en hæmmer. Hæmmeren forhindrer bakterielle enzymer som metallo-β-lactamaser (MBL'er) og serin-β-lactamaser (SBL'er) i at nedbryde antibiotikummet, før det har den ønskede effekt til at behandle infektionen.
Hidtil har forskning i høj grad fokuseret på at udvikle SBL-hæmmere, og disse er nu meget brugt på klinikker og hospitaler. Forskere ved IOI er ved at udvikle nye MBL-hæmmere til brug i kombinationsterapier.
Denne nye undersøgelse så på en kombination af tre lægemidler:β-lactam-antibiotikumet meropenem, en nyudviklet MBL-hæmmer kaldet indol-2-carboxylat 58 (InC58) og en SBL-hæmmer kaldet avibactam (AVI).
"Dette studie bygger på vores tidligere arbejde med at udvikle bredspektrede metallo-β-lactamase-hæmmere. Her bekæmpede vi flere resistensmekanismer samtidigt med stor effekt, og dette er et godt eksempel på, hvordan kemi- og mikrobiologihold kan samarbejde om at udvikle nye potentielle behandlingsformer. kombinationsterapi fungerer meget godt i laboratoriet, og den næste udfordring bliver at vise, at dette virker i infektionsmodeller og i sidste ende i et hospitalsmiljø," sagde Dr. Alistair Farley, IOI Scientific Lead og medforfatter til undersøgelsen
I hospitalsmiljøer er det vanskeligt at afgøre, om en bakteriestamme, der forårsager en infektion, producerer SBL'er eller MBL'er, eller om den rummer begge resistensmekanismer. Dette er den første undersøgelse, der undersøger kombinationen af et carbapenem-antibiotikum med to inhibitorer, der målretter mod SBL'er og MBL'er separat.
Holdet testede effektiviteten af kombinationen af alle tre forbindelser, sammenlignet med en kombination af meropenem med enten InC58 eller AVI alene, på 51 stammer af meropenem-resistente bakterier.
Forskere sammenlignede den minimale hæmmende koncentration (MIC) af de forskellige lægemiddelkombinationer. MIC er den laveste koncentration af et lægemiddel, der er i stand til at forhindre synlig vækst af en bakteriestamme. Et antibiotikum med en lav MIC-værdi er mere effektivt end et med en høj MIC. MIC50 er defineret som den MIC-værdi, der hæmmer væksten af mindst 50 % af bakteriekolonierne.
Undersøgelsen viste, at kombinationen af tredobbelt lægemiddel var mere effektiv til at stoppe vækst af bakterier i laboratoriet end nogen af kombinationerne af dobbeltlægemiddel. Kombinationen af meropenem med InC58 og AVI i en koncentration på 4 mg/L sænkede MIC50 mod alle testede bakterieisolater til 0,5 mg/L. Dette var 64 gange lavere end MIC50 af meropenem kombineret med AVI alene (32 mg/L) og fire gange lavere end MIC50 af meropenem kombineret med InC58 alene (2 mg/L). Dette viser et bredt spektrum af antibakteriel aktivitet mod forskellige stammer af MBL- og SBL-producerende bakterier.
Genetisk analyse blev udført på de bakterielle mutanter, som viste resistens over for virkningerne af den nye InC58 og meropenem kombination. Resistens var korreleret med mutationer i to gener forbundet med ændringer i poriner (kanaler på bakteriel ydre membran) og kobberpermeabilitet i bakterier. Denne information hjælper videnskabsmænd med at forstå, hvordan resistens over for nye lægemiddelkombinationer, herunder MBL-hæmmere som InC58, kan udvikle sig i fremtiden.
Disse resultater tyder på en potentiel ny kombinationsbehandling for meropenem-resistente infektioner, og selvom dette fungerer meget godt i laboratoriet, er der behov for yderligere udvikling for at vise, at dette også kan være effektivt i et hospitalsmiljø.
Resultaterne giver et benchmark for aktiviteten af et enkelt ideelt molekyle, der kan undgå bakterielle resistensmekanismer. Sådanne nye behandlinger kunne betydeligt udvide den antibakterielle aktivitet af carbapenemer og muligvis andre β-lactam-antibiotika.
Flere oplysninger: Zhuoren Ling et al., Den tredobbelte kombination af meropenem, avibactam og en metallo-β-lactamase-hæmmer optimerer antibakteriel dækning mod forskellige β-laktamase-producenter, Engineering (2024). DOI:10.1016/j.eng.2024.02.010
Leveret af University of Oxford
Varme artikler
-
Hvad er et vådområde? En økolog forklarerKredit:Unsplash/CC0 Public Domain Vådområder er arealer, der er dækket af vand eller har oversvømmet eller vandlidende jord. De kan have vand på sig enten permanent eller kun en del af året. Uanse -
Byliv eller gårdliv? Når elefanter tilpasser sig anderledes menneskelig udviklingElefanter ved en dyrelivskorridor i Afrika. Kredit:Dr. Tempe Adams, Elephants Without Borders Elefanters bevægelse gennem dyrelivskorridorer er direkte påvirket af forskellige former for menneskeli -
Genom af hvede forfader sekvenseretAegilops tauschii , en type gedegræs og en vild forfader til brødhvede. Kredit:(Patrick McGuire / UC Davis) Sekvensering af brødhvedegenomet har længe været betragtet som en næsten uoverstigelig -
Cyanobakterielle undersøgelser undersøger cellulær struktur under nitrogensultForskere fra Washington University i St. Louis og ORNL bruger neutroner til at studere, hvad der sker, når celleprøver af cyanobakterier (billedet) sultes efter nitrogen. De er især interesserede i, h
- Peruvianske gletsjere forsvinder
- Cryo-EM-billeddannelse antyder, hvordan den dobbelte helix adskilles under replikation
- Målinger for kardinalfuglhuse
- Hvordan E. coli får magten til at forårsage urinvejsinfektioner
- Direkte observation af en enkelt elektron sommerfugleformet fordeling i titaniumoxid
- Undersøgelse af dyrelivskorridorer viser, hvordan de fungerer over tid