Team udvikler en ny type antikoagulant, hvis virkning hurtigt kan stoppes

Antikoagulerende behandlinger er afgørende for at håndtere mange tilstande, såsom hjertesygdomme, slagtilfælde og venøs trombose. De nuværende muligheder indebærer dog en iboende risiko for alvorlig blødning på grund af traumer eller uforudsete hændelser. Et team fra University of Geneva (UNIGE) og University of Sydney har udviklet et nyt antikoagulant, designet til at have en on-demand reversibel aktivitet med en hurtigtvirkende "modgift".

Denne tilgang kan revolutionere brugen af ​​antikoagulantia i kirurgi eller andre applikationer. Mekanismen for aktivering og deaktivering af det aktive princip kunne også anvendes i immunterapi. Disse resultater er offentliggjort i Nature Biotechnology .

Antikoagulerende behandlinger er afgørende for at håndtere mange tilstande, såsom hjertesygdomme, slagtilfælde og venøs trombose. Men de nuværende behandlingsmuligheder, såsom heparin og warfarin, har store ulemper, herunder behovet for regelmæssig overvågning af blodkoagulation og risikoen for alvorlig blødning i tilfælde af overdosis eller traumer. Omkring 15 % af akutte hospitalsbesøg for uønskede lægemidler kan tilskrives komplikationer med antikoagulerende behandlinger (anslået 235.000 tilfælde/år i USA), hvilket understreger vigtigheden af ​​at udvikle nye, sikrere og mere effektive terapeutiske muligheder.

Gruppen ledet af Nicolas Winssinger, professor i afdelingen for organisk kemi ved UNIGE Faculty of Science, har i samarbejde med Richard Payne, professor ved University of Sydney, for nylig udviklet en ny antikoagulerende aktiv ingrediens med en "modgift" for at vende dens effekt hurtigt og specifikt.

Denne nye aktive ingrediens består af to molekyler rettet mod forskellige steder af thrombin, et protein, hvis virkning er central for blodkoagulation. Efter binding til thrombin kombineres disse to molekyler for at hæmme dets aktivitet og derved reducere dets koagulerende virkning. Modgiften griber ind ved at dissociere disse to molekyler og dermed neutralisere virkningen af ​​den aktive ingrediens.

"Dette gennembrud går ud over udviklingen af ​​et nyt antikoagulant og dets tilhørende modgift. Den foreslåede supramolekylære tilgang er bemærkelsesværdig fleksibel og kan let tilpasses til andre terapeutiske mål. Det er særligt lovende inden for immunterapi," forklarer Winssinger, der har ledet forskning.

Denne nye antikoagulant kunne tilbyde en mere pålidelig og lettere at bruge mulighed for kirurgiske procedurer. Heparin, der almindeligvis anvendes inden for dette område, er en blanding af polymerer af forskellig længde ekstraheret fra svinetarm. Resultatet er en meget variabel handling, der kræver koagulationstest under operationen. Den nye syntetiske antikoagulant udviklet af UNIGE kunne hjælpe med at løse problemerne med renhed og tilgængelighed forbundet med heparin.

Et af gennembruddene i dette arbejde ligger i brugen af ​​peptidnukleinsyre (PNA) til at forbinde de to molekyler, der binder til thrombin. To strenge af PNA kan komme sammen via relativt svage bindinger, der er nemme at bryde. Forskerholdet har vist, at ved at indføre korrekt udpegede strenge af fri PNA, er det muligt at adskille de to thrombin-bindende molekyler, der er forbundet med hinanden. Den frie PNA-streng deaktiverer således lægemidlets virkning. Dette er en stor innovation på området.

Ud over problemet med antikoagulering kunne dette supramolekylære koncept med aktivering/deaktivering af det aktive princip være af stor interesse inden for immunterapiområdet, især for CAR-T-terapier. Selvom CAR-T-terapier er store fremskridt i behandlingen af ​​visse kræftformer i de senere år, er deres anvendelse forbundet med en betydelig risiko for immunsystemets overreaktion (cytokinstorm), som kan være livstruende. Evnen til hurtigt at deaktivere en behandling med en tilgængelig modgift kunne derfor repræsentere et afgørende fremskridt med hensyn til at forbedre sikkerheden og effektiviteten af ​​disse behandlinger.

Flere oplysninger: Udvikling af supramolekylære antikoagulanter med on-demand reversibilitet, Nature Biotechnology (2024). DOI:10.1038/s41587-024-02209-z

Journaloplysninger: Naturbioteknologi

Leveret af University of Geneva