Nye mekanismer for spaltningsuafhængig aktivering af gasderminer afsløret

Pyroptose er en type programmeret celledød medieret af gasdermin (GSDM) proteinfamilien, som spiller vigtige roller i kroppens forsvar mod patogeninfektion, eliminering af unormale eller skadelige celler og andre processer. GSDM'er er en evolutionært konserveret klasse af poredannende proteiner, der er vidt udbredt blandt forskellige bakterier, svampe, hvirvelløse dyr og alle hvirveldyr.

GSDM'er har typisk en autohæmmet to-domæne struktur. Proteolytisk spaltning ser ud til at være en universel mekanisme til aktivering af alle GSDM'er. Hvorvidt der er andre aktiveringsmekanismer end proteasespaltning for GSDM'er er ukendt.

I en undersøgelse offentliggjort i Science , har forskere ledet af prof. Ding Jingjin fra Institut for Biofysik ved det kinesiske videnskabsakademi og prof. Shao Feng fra National Institute of Biological Sciences afsløret nye mekanismer til spaltningsuafhængig aktivering af to typer GSDM-proteiner fra lavere eukaryoter.

Gennem omfattende sekvenshomologianalyse identificerede forskerne først et GSDM-protein i den basale metazoan Trichoplax adhaerens (TrichoGSDM), der kun indeholder et poredannende domæne. Karakterisering af oprenset TrichoGSDM afslørede, at dette GSDM-protein eksisterer i to tilstande:monomer og homodimer, hvor kun det monomere protein har evnen til at danne porer på liposomer.

Strukturelle og biokemiske analyser afslørede, at den disulfidbundne homodimer repræsenterer den autoinhiberende tilstand af TrichoGSDM, som aktiveres til den monomere tilstand ved at reducere disulfidbindinger, yderligere oligomerisere og danne porer på cellemembranen for at inducere pyroptose-lignende celledød. Denne nye aktiveringsmekanisme, opdaget i TrichoGSDM, er den første af sin slags i hele GSDM-familien.

Derudover fokuserede forskerne på en anden type af poredannende domæne-only GSDM-protein kaldet RCD-1, som for nylig blev identificeret i den trådformede svamp Neurospora crassa. RCD-1 indeholder to homologe proteiner, RCD-1-1 og RCD-1-2 i forskellige stammer, der styrer allorecognition-induceret svampecelledød.

De fandt ud af, at membranbundne RCD-1-proteiner eksisterer i en inaktiv hviletilstand, når de efterlades alene. Men når forskellige stammer gennemgår cellefusion, støder de to RCD-1-proteiner på hinanden og samles til en heterodimer gennem specifik intermolekylær genkendelse, hvilket yderligere danner heterooligomere porer på cellemembranen for at udføre pyroptose-lignende celledød.

I denne undersøgelse repræsenterer TrichoGSDM og RCD-1 to typer af poredannende domæne-only GSDM'er afledt af simple og ældgamle eukaryoter, der bruger forskellige spaltningsuafhængige aktiveringsmekanismer.

TrichoGSDM er en disulfid-bundet autoinhiberet dimer og aktiveres ved reduktion af disulfiderne, hvilket tyder på en redox-responsiv funktion. Den poredannende aktivitet i RCD-1 stimuleres af hetero-genkendelse mellem RCD-1-1 og RCD-1-2 fra genetisk uforlignelige svampestammer, som ligger til grund for allorecognition-induceret celledød i N. crassa.

De forskellige aktiveringsmekanismer tyder på, at GSDM-proteiner kan reagere på en lang række fysiologiske signaler og deltage i flere biologiske processer. Desuden har disse poredannende domæne-only GSDM-proteiner potentialet til at blive udviklet som nye værktøjer til at inducere celledød uafhængigt af proteasespaltning, hvilket letter pyroptose-relateret grund- og translationsforskning.

Flere oplysninger: Yueyue Li et al, Spaltningsuafhængig aktivering af gamle eukaryote gasderminer og strukturelle mekanismer, Science (2024). DOI:10.1126/science.adm9190

Journaloplysninger: Videnskab

Leveret af Chinese Academy of Sciences