Opdagelse kan føre til design af næste generations antibiotika

Antibiotikaresistens er en voksende global sundhedstrussel. Så meget, at en undersøgelse fra 2014 bestilt af Storbritanniens premierminister forudsagde, at hvis problemet ikke er markeret, om mindre end 35 år vil flere mennesker dø af antibiotikaresistente superbugs end af kræft. Det er afgørende, at forskere udvikler nye antibiotika baseret på viden om, hvordan superbugs er resistente over for denne medicin.

For at hjælpe på denne front, i et nyt papir offentliggjort i tidsskriftet Struktur , forskere fra McGill University præsenterer i atomare detaljer, hvordan specifikke bakterielle enzymer, kendt som kinaser, giver resistens over for makrolidantibiotika, en meget brugt klasse af antibiotika og en alternativ medicin til patienter med penicillinallergi. Undersøgelsen viser for første gang, hvordan disse kinaser genkender og kemisk ødelægger makrolidantibiotika.

En opdagelse syv år undervejs

Mens disse kinaser tidligere var kendt af videnskabsmænd, at afdække præcis, hvordan de fungerer på et kemisk og strukturelt niveau, var ikke en nem proces. "I 2009 begyndte vi at klone og forsøge at producere store mængder af disse enzymer til vores undersøgelser, " forklarer Dr. Albert Berghuis, Formand for Institut for Biokemi ved McGill Universitys Medicinske Fakultet og undersøgelsens seniorforfatter. Efter over et år med at justere processen for at samle nok materiale, det næste trin var at prøve at lave "kinase" krystaller, ligner sukkerkrystaller. Disse blev derefter bestrålet med røntgenstråler ved den canadiske lyskilde i Saskatoon.

Det tog yderligere tre år at generere disse krystaller og analysere dataene fra Saskatchewan. "Dette gav os endelig en atomart visning af kinaserne og hvordan de binder forskellige makrolidantibiotika, " siger Dr. Berghuis. Alligevel var dette billede på atomniveau analogt med et billede af en kompleks maskine, der inkorporerer ukendt teknologi, tilføjer han. Billedet forklarede ikke, hvordan maskinen rent faktisk fungerer. Som resultat, Der krævedes næsten tre år mere for at finde ud af, hvordan de forskellige dele af kinasen giver resistens over for forskellige makrolidantibiotika.

Udnyttelse af denne nye viden i fremtidens lægemiddeldesign

Forskerne fandt ud af, at kinaseenzymerne har en imponerende evne til at give resistens over for mange forskellige makrolidantibiotika - de to enzymer, der blev undersøgt i detaljer, er i det væsentlige i stand til at give resistens over for alle makrolidantibiotika, der er i brug i øjeblikket.

"Til sidst, vi ved nu præcis, hvordan superbugs giver resistens over for makrolider ved hjælp af disse kinaser, " forklarer Dr. Berghuis. "Dette giver os mulighed for at foretage små ændringer af disse antibiotika, således at kinaserne ikke længere kan interagere med disse lægemidler, hvilket vil gøre næste generations antibiotika mindre modtagelige for resistens fra superbugs."

De næste skridt vil være at udvikle disse nye og forbedrede makrolidantibiotika —, som Dr. Berghuis vurderer vil tage yderligere to til tre år - og derefter teste dem. Men dette er kun et element, der er nødvendigt for at bekæmpe den voksende forekomst af superbugs. "Antibiotikaresistens er et mangefacetteret problem, og vores forskning er et aspekt, der bør placeres i sammenhæng med andre komponenter, såsom at begrænse overforbruget af antibiotika, " bemærker Dr. Berghuis. "Kun når en omfattende flerstrenget strategi bruges, kan vi håbe på at kunne tackle denne globale sundhedstrussel."