Forskere undersøger DNA -foldning, cellulær pakning med supercomputersimuleringer

Et biologisk mysterium ligger i midten af ​​hver af vores celler, nemlig:hvordan en meter DNA kan vaettes op i rummet på en mikron (eller en milliontedel af en meter) inden for hver kerne af vores krop.

Kernen i menneskelige celler er ikke engang det mest overfyldte biologiske sted, vi kender til. Nogle baktiofager - vira, der inficerer og replikerer i en bakterie - har endnu mere koncentreret DNA.

"Hvordan kommer det derind?" B. Montgomery (Monte) Pettitt, en biokemiker og professor ved University of Texas Medical Branch, spørger. "Det er en ladet polymer. Hvordan overvinder den frastødningen ved dens flydende krystallinske densitet? Hvor meget orden og uorden er tilladt, og hvordan spiller dette en rolle i nukleinsyrer? "

Brug af Stampede og Lonestar5 supercomputere ved University of Texas i Austins Texas Advanced Computing Center (TACC), Pettitt undersøger, hvordan fagets DNA folder sig ind i hyperbegrænsede rum.

Skrev i juni 2017 -udgaven af Journal of Computational Chemistry , forklarede han, hvordan DNA kan overvinde både elektrostatisk frastødning og dens naturlige stivhed.

Nøglen til at gøre det? Kinks.

Indførelsen af ​​skarpe vendinger eller kurver i konfigurationer af DNA pakket i en sfærisk konvolut reducerer væsentligt molekylets samlede energier og tryk, ifølge Pettitt.

Han og hans samarbejdspartnere brugte en model, der deformerer og knækker DNA’et hvert 24. basepar, som er tæt på den gennemsnitlige længde, der forudsiges fra fagets DNA -sekvens. Indførelsen af ​​sådanne vedvarende defekter reducerer ikke kun den samlede bøjningsenergi af begrænset DNA, men reducerer også den elektrostatiske komponent i energien og trykket.

"Vi viser, at et bredt ensemble af polymere konfigurationer er i overensstemmelse med de strukturelle data, "han og samarbejdspartner Christopher Myers, også fra University of Texas Medical Branch, skrev.

Indsigt som disse kan ikke opnås strengt i laboratoriet. De kræver supercomputere, der fungerer som molekylære mikroskoper, kortlægger bevægelsen af ​​atomer og atombindinger på længde- og tidsskalaer, der ikke er muligt at studere med fysiske eksperimenter alene.

"Inden for molekylærbiologi, der er et vidunderligt samspil mellem teori, eksperiment og simulering, "Sagde Pettitt." Vi tager parametre for eksperimenter og ser, om de stemmer overens med simuleringerne og teorierne. Dette bliver den videnskabelige metode til, hvordan vi nu fremmer vores hypoteser. "

Problemer som dem, Pettitt er interesseret i, kan ikke løses på en stationær computer eller en typisk campusklynge, men kræver hundredvis af computerprocessorer, der arbejder parallelt for at efterligne de små bevægelser og fysiske kræfter af molekyler i en celle.

Pettitt kan få adgang til TACCs supercomputere delvist på grund af et unikt program kendt som Journal of Computational Chemistry initiativ, hvilket skaber TACC's computerressourcer, ekspertise og uddannelse til rådighed for forskere inden for University of Texas Systems '14 institutioner.

"Computational research, ligesom Dr. Pettitt, som søger at bygge bro mellem vores forståelse af fysisk, kemisk, og i sidste ende biologiske fænomener, involverer så mange beregninger, at det kun virkelig er tilgængeligt på store supercomputere som TACC's Stampede- eller Lonestar5 -systemer, "sagde Brian Beck, en biovidenskabelig forsker ved TACC.

"At have TACC -supercomputeressourcer til rådighed er afgørende for denne forskningstil, "Sagde Pettitt.

FINDNING AF BESTILLINGEN I FORORDENEDE PROTEINER

Et andet fænomen, der længe har interesseret Pettitt, er adfærden for intrinsisk uordnede proteiner (IDP'er) og iboende forstyrrede domæner, hvor dele af et protein har en uordnet form.

I modsætning til krystaller eller det meget pakket DNA i vira, som har forskellige, stive former, Internt fordrevne "foldes op i et urent rod, "ifølge Pettitt. Og alligevel er de kritiske for alle former for liv.

Det menes, at i eukaryoter (organismer, hvis celler har komplekse understrukturer som kerner), cirka 30 procent af proteiner har et iboende forstyrret domæne. Mere end 60 procent af proteiner, der er involveret i cellesignalering (molekylære processer, der tager signaler udefra cellen eller på tværs af celler, der fortæller cellen, hvilken adfærd de skal tænde og slukke som reaktion) har uordnede domæner. Tilsvarende 80 procent af kræftrelaterede signalproteiner har IDP -regioner - hvilket gør dem til vigtige molekyler at forstå.

Blandt de fordrevne, Pettitt og hans gruppe studerer, er nukleare transkriptionsfaktorer. Disse molekyler styrer ekspressionen af ​​gener og har et signaldomæne, der er rig på den fleksible aminosyre, glycin.

Foldningen af ​​det nukleare transkriptionsfaktorsignaleringsdomæne forårsages ikke af hydrogenbinding og hydrofobe virkninger, ligesom de fleste proteinmolekyler, ifølge Pettitt. Hellere, når de længere molekyler finder for mange glyciner i et rum, de går ud over deres opløselighed og begynder at omgås hinanden på usædvanlige måder.

"Det er som at tilføje for meget sukker i din te, "Pettitt forklarer." Det bliver ikke sødere. Sukkeret skal falde ud af opløsningen og finde en partner - udfældning til en klump. "

Skriver ind Proteinvidenskab i 2015, han beskrev molekylære simuleringer udført på Stampede, der hjalp med at forklare, hvordan og hvorfor internt fordrevne falder sammen i globulelignende strukturer.

Simuleringerne beregnede kræfterne fra carbonyl (CO) dipol-dipol-interaktioner-attraktioner mellem den positive ende af et polært molekyle og den negative ende af et andet polært molekyle. Han fastslog, at disse vekselvirkninger er vigtigere ved sammenbrud og sammenlægning af lange glycinstrenge end dannelsen af ​​H-bindinger.

"I betragtning af at rygraden er et træk ved alle proteiner, CO-interaktioner kan også spille en rolle i proteiner med ikke-triviel sekvens, hvor strukturen til sidst bestemmes af indvendig pakning og de stabiliserende virkninger af H-bindinger og CO-CO-interaktioner, "sluttede han.

Undersøgelsen blev muliggjort af en tildeling af beregningstid på Stampede gennem Extreme Science and Engineering Discovery Environment (XSEDE), som er støttet af National Science Foundation.

Pettitt, en mangeårig mester i supercomputing, bruger ikke kun TACC -ressourcer selv. Han opmuntrer andre forskere, herunder hans kolleger på Sealy Center for Strukturbiologi og Molekylær Biofysik, også at bruge supercomputere.

"Avanceret computing er vigtig for dataanalyse og dataforbedring fra eksperimenter, Røntgen- og elektronmikroskopi, og informatik, "siger han." Alle disse problemer har problemer med databehandling, der kan løses ved hjælp af avanceret computing. "

Når det kommer til at afdække biologiens mysterier på de mindste skalaer, intet slår helt en kæmpe supercomputer.