Undersøgelse forudsiger hjertecellers reaktion på svindende ilt

Tid er af afgørende betydning, når man behandler en patient, der gennemgår et hjerteanfald. Hjertekirurger forsøger hurtigt at stabilisere hjertet ved at anvende reperfusion, en teknik, der gendanner ilt til hjertet ved at åbne blokerede kar med balloner og stents. Mens reperfusion kan genoprette hjertefunktionen, sådanne pludselige iltinfusioner kan også yderligere skade alvorligt forarmede områder i hjertet.

"Det er et tveægget sværd, "siger Anthony McDougal, en kandidatstuderende i MIT's afdeling for maskinteknik. "Den hurtige tilbagevenden af ​​ilt er nødvendig for at hjertet kan overleve, men det kunne også overvælde hjertet."

Nu har McDougal udviklet en model, der forudsiger en enkelt hjertecelles reaktion på svindende ilttilførsel. Specifikt, den evaluerer en celles evne til at blive ved med at producere ATP – en celles primære brændstofkilde – og holde sig i live, selvom den i stigende grad bliver iltberøvet.

Modellen er et første skridt i at forudsige, om reperfusionsteknikker vil hjælpe eller yderligere skade et udarmet hjerte. Det kan også hjælpe med at bestemme den optimale mængde ilt, der skal påføres, i betragtning af graden af ​​et hjertes forringelse.

"En del af grunden til, at vi er interesserede i reperfusion, er, at vi ikke er sikre på, hvad tidsskalaen er, hvor vi kan genindføre ilten, "Siger McDougal." Hvis vævet har været iltfrataget længere, du løber ind i større risiko for, at ilt skader vævet. Det bliver mere et problem, når du forsøger at løse disse problemer, især i landdistrikter, der måske har mindre adgang til hospitaler. "

Resultaterne offentliggøres denne måned i Journal of Biological Chemistry . McDougals medforfatter og rådgiver er C. Forbes Dewey, emeritus professor i maskinteknik og biologisk teknik.

Forandringer i hjertet

McDougal og Dewey forsøgte at spore metabolismen, energiproducerende forhold i en hjertecelle, da den gradvist bliver iltmangel. Mens nogle forskere har undersøgt dette gennem forskellige mobilmodeller, de fleste af disse modeller har været begrænset til korte tidsintervaller, omkring et til to minutter efter, at raske celler er blevet frataget ilt.

McDougal ønskede i stedet at se, hvordan en hjertecelle ændrer sig over en meget længere tidsskala, at forstå, hvordan en patients hjerte kan udvikle sig, fra det bliver iltfrit til det punkt, hvor en patient kan modtage reperfusion.

"Vi besluttede at se, hvad tilstanden er i cellen frem til reperfusionens øjeblik. Hvordan går det, og hvad er de vigtigste ting at overveje, når du begynder at afvise det?" siger McDougal.

Holdet fokuserede på at modellere effekten af ​​faldende iltforsyninger på de kemiske reaktioner, der er ansvarlige for at producere ATP i en hjertecelle.

McDougal identificerede 32 generelle molekylære arter involveret i separate kædereaktioner for at producere ATP. Han så gennem den videnskabelige litteratur for at finde enzymatiske ligninger, der beskriver, hvordan hver enkelt reaktion virker, herunder dens afhængighed af ilt. Han kompilerede derefter ligningerne for alle 32 reaktioner i én model.

"Der var mange tilfælde, hvor han skulle estimere reaktionshastighederne, fordi to forskellige papirer ville have forskellige resultater, baseret på forskellige dyreforsøg eller forskellige forhold, og han måtte arbejde baglæns for at prøve at normalisere resultaterne for at se, hvilke biologiske forhold han kunne få ud af dem, der var meningsfulde, "Siger Dewey.

Når han samlede alle ligningerne i modellen, McDougal kørte mere end 200 simuleringer, for at se, hvordan en celles samlede ATP-produktion ændrede sig, efterhånden som hver ATP-producerende reaktion tilpassede forskellige iltniveauer over forskellige tidsrum.

Stabil, stabil, derefter et styrt

Overraskende nok, modellens simuleringer viser, at hjerteceller kan fortsætte med at generere ATP, selv med iltniveauer så lave som 10 procent af den optimale koncentration i raske celler.

Med sunde forsyninger af ilt, ATP produceres via glykolyse, en aerob proces, der kræver oxygen for at starte en kaskade af kemiske reaktioner, der involverer forskellige molekylære arter, alt ender med en sund produktion af ATP. For at frigive nyttig energi, cellen bruger et enzym til at snappe et fosfatmolekyle ud af trefosfat-ATP-strukturen, forlader ADP (adenosin diphosphat) og bruger det enkelte fosfat til at fodre forskellige cellulære aktiviteter.

Da iltforsyningerne faldt til omkring 10 procent, disse iltafhængige reaktioner producerer mindre og mindre ATP. Det er, når anaerobe "backup" -processer kommer online. For eksempel, molekylearten kreatinfosfat kombineres med et enzym for at spalte sin fosfatgruppe, vedhæfte det til ADP for at danne mere ATP. Når reserverne af kreatinfosfat er ved at være lave, en celles glykogen træder ind for at udfylde sin rolle, opretholdelse af ATP-niveauer.

"Glykogen er bare en stor hårbold af glukose, og på et bestemt tidspunkt, med endnu mere pres på ATP, cellen kan trække individuelle glukosemolekyler af hårbolden og omdanne den til energi, "Siger McDougal.

Kort sagt, holdet fandt ud af, at selvom ilt kan være stærkt begrænset, hjerteceller ser ud til at grave dybt ned i deres energiarsenaler for at opretholde ATP-niveauer og holde sig selv i live.

Imidlertid, til sidst, når ilt nærmer sig nul, selv backup-reserver lukkes ned, får niveauer af ATP til at crashe - et point of no return for en træt celle. Interessant nok, McDougal observerede et mellemtrin, hvor en hjertecelles ATP -niveauer falder, men endnu ikke er styrtet ned.

"Dette er dine knivsægge sager, hvor enhver lille forstyrrelse af cellen kan få den til at spiralisere og dø, eller kom tilbage og bliv i live, " siger McDougal.

Det er derfor vigtigt at kende den helt rigtige mængde ilt til at indføre til iskæmiske dele af hjertet, der er i så usikre tilstande. For eksempel, i nogle tilfælde, snarere end at introducere en iltstrøm direkte til et udtømt område, Dewey siger, at forskere måske overvejer at indføre små mængder ilt til det nyåbnede fartøj, så det langsomt kan diffundere ind i de sårede områder, uden stød eller skade. "Nogle dyreforsøg tyder på, at dette kan være gavnligt, " Dewey siger. "Vi har nu en model, der kan begynde at evaluere mange nye behandlingsmetoder, søger dem, der har enestående løfter. "

"Forhåbentlig med tiden, vi kan skabe et bedre kort over præcis hvor meget ilt vi skal give, på hvilket tidspunkt, "Tilføjer McDougal.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.