Principper for beregningsmæssigt design af bindende antistoffer

Ideen om proteiner, der kan designes på computere til specifikke funktioner, har været et banebrydende koncept, der stædigt er forblevet "i fremtiden." Ny forskning ved Weizmann Institute of Science kan bringe den fremtid lidt tættere på. Ved at gå tilbage til naturens tegnebræt – evolution – har forskerne skabt nye proteiner, baseret på "eksisterende naturlige dele, ", der udfører deres tilsigtede funktion med glans. Disse fund blev rapporteret i Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ).

Forskningen blev udført af Dr. Sarel Fleishman og medlemmer af hans gruppe i Institut for Biomolekylære Videnskaber, herunder forskningsstuderende Dror Baran, Maria Gabriele Pszolla, og Gideon Lapidoth. I Dr. Fleishmans laboratorium, proteiner er designet med computerbaserede programmer, der gør dem i stand til at generere nye strukturer – f.eks. antistoffer eller enzymer – der ikke findes i naturen. Hvis holdet vil have et protein, der vil udføre en bestemt handling – for eksempel, binder sig til et andet protein eller udfører en kemisk reaktion – de kan beregne, fra start til slut, den genetiske sekvens, der vil opstille aminosyrer i den rigtige rækkefølge og få proteinet til at folde sig til den korrekte tredimensionelle form. Sådanne proteiner kunne, i teorien, indvarsle en ny tidsalder af specialdesignede lægemidler og katalysatorer, men udfordringerne ved planlægning af store biologiske molekyler er enorme.

Holdet stillede et par enkle spørgsmål:"Hvad har et naturligt enzym eller antistof, som de kunstige proteiner ikke har? Hvorfor er to strukturer med ens makeup så forskellige, når det kommer til den måde, de fungerer på i et biologisk system?"

Gruppen fokuserede deres opmærksomhed på nogle dele af naturlige antistoffer eller enzymer, der starter fra bunden og ikke kommer ind i computerdesignet; i særdeleshed, strukturer kaldet "løkker, " som i sagens natur er ustabile og "ikke-ideelle" og, derfor, udfordrende, når det kommer til beregningsmæssig forudsigelse. Disse "ikke-ideelle" løkker kan ofte findes i centrum af de aktive områder - dem, der genkender et mål eller binder til eller spalter et andet molekyle.

For at inkorporere disse elementer, forskerne besluttede at designe et fungerende antistof fra eksisterende dele, i stedet for at bygge en fra bunden. De brød strukturerne i naturlige antistoffer ned i segmenter, inklusive sløjfer og andre understøttende funktioner. Træde i kræft, forskerne puslede med færdige dele, på samme måde som evolutionen fungerer.

Naturlig evolution er, selvfølgelig, en meget langsom proces:En ny familie af antistoffer kan være titusinder af år undervejs. Så forskerne gik tilbage til den computeriserede planlægningsproces, denne gang bevæbnet med deres nye indsigt. De nye designs blev testet eksperimentelt i laboratoriet, et par dusin nye antistoffer ad gangen. I første omgang, designerne fungerede dårligt, men gennem fem design-build-test-cyklusser, holdet afslørede nogle generelle regler for design af antistoffer. I det væsentlige, de skabte en slags symbiotisk evolution - designprogrammerne udviklede sig sammen med de eksperimentelle tests, hver skubber hinanden frem. For at demonstrere gennemførligheden af ​​dette koncept, holdet skabte kunstige antistoffer, der målrettede insulin, karakteriserer disse molekyler ned til opløsningen af ​​enkelte atomer.

I fremtidige eksperimenter, forskerne planlægger at designe kunstige antistoffer efter modeller fra kameler og lamaer. Hvorfor netop disse dyr? Hvis et menneskeligt antistof, eller en fra et hvilket som helst antal almindelige dyr, har 200 aminosyrer, antistoffer i kameler og lamaer er lavet af kun 100 - og alligevel stabile og effektive. Dette kunne gøre design og produktion af kunstige antistoffer til menneskelige forhold mere effektiv, og kan have relevans for at designe ny diagnostik og terapi.