Metode til at forudsige lægemiddelstabilitet kan føre til mere effektive lægemidler

Forskere fra Storbritannien og Danmark har udviklet en ny metode til at forudsige den fysiske stabilitet af lægemiddelkandidater, som kunne hjælpe med udviklingen af ​​nye og mere effektive lægemidler til patienter. Teknologien er blevet licenseret til Cambridge spin-out selskab TeraView, som udvikler det til brug i lægemiddelindustrien for at lave medicin, der lettere frigives i kroppen.

Forskerne, fra universiteterne i Cambridge og København, har udviklet en ny metode til at løse et gammelt problem:hvordan man forudsiger, hvornår og hvordan et faststof vil krystallisere. Ved hjælp af optiske og mekaniske måleteknikker, de fandt ud af, at lokaliseret bevægelse af molekyler i et fast stof i sidste ende er ansvarlig for krystallisation.

Denne løsning på problemet blev først foreslået i 1969, men det er først nu blevet muligt at bevise hypotesen. Resultaterne er rapporteret i to artikler i Physical Chemistry Chemical Physics og Journal of Physical Chemistry B .

Faste stoffer opfører sig forskelligt afhængigt af om deres molekylære struktur er ordnet (krystal) eller uordnet (glas). Kemisk, krystal- og glasformerne af et fast stof er nøjagtig de samme, men de har forskellige egenskaber.

En af de ønskelige egenskaber ved glas er, at de er mere opløselige i vand, hvilket især er nyttigt til medicinske anvendelser. For at være effektiv, medicin skal være vandopløseligt, så de kan opløses i kroppen og nå deres mål via blodbanen.

"De fleste lægemidler, der bruges i dag, er i krystalform, hvilket betyder, at de har brug for ekstra energi for at opløses i kroppen, før de kommer ind i blodbanen, "sagde studieforfatter professor Axel Zeitler fra Cambridge's Department of Chemical Engineering &Biotechnology." Molekyler i glasformen absorberes lettere af kroppen, fordi de lettere kan opløses, og mange glas, der kan helbrede sygdomme, er blevet opdaget i de sidste 20 år, men de bliver ikke til medicin, fordi de ikke er stabile nok. "

Efter en vis tid, alle glas vil undergå spontan krystallisering, på hvilket tidspunkt molekylerne ikke kun vil miste deres uordnede struktur, men de vil også miste de egenskaber, der gjorde dem effektive i første omgang. Et mangeårigt problem for forskere har været, hvordan man forudsiger, hvornår krystallisering vil forekomme, hvilken, hvis det løses, ville muliggøre en udbredt praktisk anvendelse af briller.

"Dette er et meget gammelt problem, "sagde Zeitler." Og for farmaceutiske virksomheder, det er ofte for stor en risiko. Hvis de udvikler et lægemiddel baseret på glasformen af ​​et molekyle, og det krystalliserer, de vil ikke kun have mistet en potentielt effektiv medicin, men de skulle gøre en massiv tilbagekaldelse. "

For at bestemme hvornår og hvordan faste stoffer vil krystallisere, de fleste forskere havde fokuseret på glasovergangstemperaturen, som er temperaturen over hvilken molekyler kan bevæge sig i faststoffet mere frit og let kan måles. Ved hjælp af en teknik kaldet dynamisk mekanisk analyse samt terahertz spektroskopi, Zeitler og hans kolleger viste, at i stedet for glasovergangstemperaturen, de molekylære bevægelser, der finder sted indtil en lavere temperaturgrænse, er ansvarlige for krystallisation.

Disse bevægelser er begrænset af lokaliserede kræfter i det molekylære miljø og, i modsætning til de relativt store bevægelser, der sker over glasovergangstemperaturen, de molekylære bevægelser over den nedre temperaturgrænse er meget subtilere. Mens den lokaliserede bevægelse er vanskelig at måle, det er en vigtig del af krystalliseringsprocessen.

I betragtning af fremskridt inden for måleteknikker udviklet af Cambridge og Copenhagen teams, lægemiddelmolekyler, der tidligere blev kasseret på det prækliniske stadium, kan nu testes for at afgøre, om de kan bringes på markedet i en stabil glasform, der overvinder opløselighedsbegrænsningerne for krystalformen.

"Hvis vi bruger vores teknik til at screene molekyler, der tidligere blev kasseret, og vi finder ud af, at temperaturen forbundet med begyndelsen af ​​den lokaliserede bevægelse er tilstrækkelig høj, vi ville have stor tillid til, at materialet ikke krystalliseres efter fremstilling, "sagde Zeitler." Vi kunne bruge kalibreringskurven, som vi beskriver i det andet papir til at forudsige, hvor lang tid det vil tage materialet at krystallisere. "