Forskere viser, at en kræftforsvarsmekanisme kan vendes tilbage for at angribe tumorer

UCLA ingeniører og videnskabsmænd har konstrueret en type syntetisk protein - en kimær antigenreceptor, eller BIL, som reagerer på opløselige proteinmål. Fremskridtet viser et stort løfte om at hjælpe kroppens immunsystem med at opsøge og ødelægge kræft, fordi det kan øge effektiviteten af ​​immunterapier mod solide tumorer, der ellers er meget modstandsdygtige over for kroppens immunrespons.

Undersøgelsen blev offentliggjort i Naturens kemiske biologi .

"Vi har genereret det første eksempel på en CAR, der kan hjælpe hvide blodlegemer - specifikt T-celler - med at konvertere tumorproducerede proteiner fra suppressanter, eller 'downers' for vores immunsystem, til stimulanser, der udløser robuste angreb på tumorcellerne, " sagde Yvonne Chen, undersøgelsens hovedforsker, og en assisterende professor i kemisk og biomolekylær teknik ved UCLA Samueli School of Engineering. "Dette kan føre til nye terapeutiske anvendelser, især i behandlingen af ​​solide tumorer."

Solide tumorer - tumorer, der vokser som masser i kroppen - er svære at ødelægge, fordi de har en række forskellige forsvar, herunder en evne til at udskille proteiner, der invaliderer immunsystemet. At overvinde disse forsvar har været et stort fokus i kræftbiologiforskningen. En lovende metode til at gøre det er CAR-modificeret T-celleterapi. I 2017 FDA godkendte sådanne terapier til behandling af blodkræft, såsom leukæmi eller lymfom. Imidlertid, CAR-modificeret T-celleterapi har ikke været så vellykket til behandling af solide tumorer.

Immunsystemet opsøger naturligt syge eller inficerede celler, der kan skade kroppen. På overfladen af ​​disse celler er proteiner kaldet antigener. I mellemtiden T-celler - hvide blodlegemer, der kan ødelægge unormale celler - har tilsvarende proteiner, kaldet receptorer, der kan genkende og binde sig til specifikke antigener. Når den binding sker, det udløser en række kemiske og biofysiske processer, der aktiverer T-cellen for at neutralisere de skadelige celler.

Faste tumorer har evnen til at udskille opløselige proteiner kaldet immunsuppressive cytokiner, som inaktiverer immunceller, inklusive T-celler. Dette skaber et mikromiljø, der er meget fjendtligt over for immunceller og beskytter tumoren.

Baseret på den viden, forskerne antog, at de kunne overvinde den forsvarsmekanisme ved at ændre T-cellernes respons på de immunsuppressive cytokiner. I stedet for at lukke ned, de konstruerede T-celler ville reagere på cytokinerne ved at angribe tumorcellerne.

Forskere vidste, at CAR-signalering kan udløse T-celleaktivering og antitumoreffekter, så forskerne foreslog at lave CAR'er på T-cellerne for at signalere som reaktion på immunsuppressive cytokiner. Imidlertid, CAR'er reagerer normalt på antigener præsenteret på overfladen af ​​celler, ikke til antigener, der flyder rundt i miljøet.

Forskerne opdagede, hvordan man konstruerer CAR'er, der ikke kun kunne reagere på overfladebundne antigener, men også til opløselige proteiner, herunder immunsuppressive cytokiner. Forskerne placerede de CAR'er, de udviklede, på T-celler, og de modificerede T-celler blev aktiveret som reaktion på opløselige antigener.

Den nye tilgang gjorde det muligt for T-celler at omdanne kræftens egen forsvarsmekanisme til et våben, der kunne intensivere immunsystemets angreb på tumorceller.

Forskerne opdagede også, at for at en T-celle kan aktiveres, to af CAR'erne på dens overflade skal begge binde til et enkelt opløseligt protein. Og de demonstrerede alsidigheden af ​​deres tilgang ved at udvikle CAR'er, der reagerede på flere forskellige opløselige proteiner, herunder transformerende vækstfaktor beta, eller TGF-beta, et potent immunsuppressivt cytokin. TGF-beta kunne være et mål for fremtidige immunterapier til behandling af cancer.