Forskere udvikler en metode til at undersøge millioner af potentielle egenproducerede lægemiddelkandidater på én gang

At lede efter nye stoffer er som at fiske i mørke:udsigten til at fange noget er meget usikker, og det kræver tålmodighed, dygtighed og – selvfølgelig – penge. ETH-forskere ledet af Dario Neri har udviklet en ny screeningsmetode, der fremskynder søgningen efter lægemidler, gør det billigere og mere effektivt, som de rapporterede i journalen Naturkemi .

I centrum for metoden er et nyt DNA-kodet kemisk bibliotek (DECL), der indeholder 35 millioner forskellige lægemiddelkandidater. Sådanne samlinger er ikke noget nyt, men strukturen og omfanget af stofferne i denne er noget særligt.

Stabil grundstruktur, forskellige vedhæftede filer

Hver af lægemiddelkandidaterne i samlingen består af en stabil ringformet grundstruktur lånt fra arbejdet af Manfred Mutter fra universitetet i Lausanne. Kemikerne fastgjorde derefter tre forskellige små molekyler til den ene side af hver ring. "Sammen, de danner en slags meget specifik fiskekrog, der kan binde sig til et protein, hvis dets form passer perfekt til proteinets struktur, siger Jörg Scheuermann, som i øjeblikket er ved at afslutte sin habiliteringsafhandling om DNA-kodede kemiske biblioteker i Dario Neris gruppe. Forskerne brugte hundredvis af sådanne molekyler, ved at kombinere dem på forskellige måder for at skabe et bibliotek med 35 millioner forskellige "fiskekroge".

Forskerne kodede tegningen af ​​de tre molekyler i tre korte DNA-sekvenser, hvor DNA'et var kemisk bundet til det modsatte af grundstrukturen. Dette kunstige stykke genetisk materiale fungerer som en stregkode, som forskerne kan bruge til at identificere hver enkelt fiskekrog individuelt.

Femogtredive millioner fiskekroge testet på én gang

Med deres kemiske samling, forskerne kunne derefter begynde at fiske:for at finde ud af, om et målprotein ville blive fanget på en af ​​"fiskekrogene, " forskerne placerede samlingen af ​​alle 35 millioner forbindelser i en reaktionsbeholder indeholdende proteinet på en bærer. Efter en vis tid, forskerne vaskede kemikaliesamlingen væk. Alle de lægemiddelkandidater, der ikke bandt til proteinet, blev derved fjernet; dem, der "klæbte" til proteinet, forblev i prøven, og kunne derefter identificeres via deres DNA-stregkoder. På denne måde forskerne var i stand til meget hurtigt at teste hele samlingen for potentielle matches på én gang.

ETH-forskerne ledet af Dario Neri og Jörg Scheuermann har allerede arbejdet på DECL'er i årevis. Grundlaget for princippet om DNA-kodning blev først lagt af Scripps-forskerne Richard Lerner og nobelprisvinderen Sidney Brenner i begyndelsen af ​​1990'erne, men ideen blev ikke omsat til praksis i et årti. ETH-professor Neri og hans kollega David Liu fra Harvard University tog ideen op igen i begyndelsen af ​​2000'erne. Syv år senere, forskerne præsenterede den første sådanne DNA-kodede kemiske samling indeholdende mere end en million kandidater (som rapporteret af ETH Life).

Tættere på antigen-antistof-interaktion

DECL-teknologien har fået fat i den farmaceutiske industri i de seneste år, ikke mindst fordi det er både billigt og meget effektivt. "Designet af vores DECL er baseret på det faktum, at vi ønskede at generere en ny molekyleform, der ville være funktionelt ækvivalent med et antistof reduceret til dets minimumsstørrelse, og derfor tilgængelig via kemisk syntese, " siger Scheuermann. "Ved at bruge molekyler, der har tre eller flere kemiske kroge, vi kommer tættere på antigen-antistof-interaktioner."

En potentiel behandlingstilgang kunne involvere at forbinde et cytotoksin til en specifik proteinbinder (som et lille-molekyle lægemiddelkonjugat eller SMDC). Dette ville så bruge proteinet til at genkende en fremmed eller tumorcelle, binder sig til det og frigiver toksinet i en høj lokal koncentration, hvilket ville forårsage tumorcellens død. Tidligere, denne strategi er blevet implementeret med antistoffer som antistof-lægemiddelkonjugater (ADC). "Imidlertid, da antistoffer er relativt store, de var ikke i stand til at penetrere tumorvæv godt; små molekyler burde være i stand til at opnå dette bedre, " forklarer Scheuermann. Forskerne var for nylig i stand til at teste denne forskning på de nye former for DECLS og det nye behandlingskoncept som en del af SNF Sinergia-projektet "Fremtidens lægemidler."