Chaperoner forbereder bare proteiner til foldning på egen hånd

Cellulære proteiner produceres som lange kæder af aminosyrer, der skal foldes præcist til deres endelige form. Nøglespillerne i denne foldningsproces er de såkaldte molekylære chaperoner, proteinhjælpere, der sørger for, at denne proces lykkes. Forskere fra Utrecht University, i tæt samarbejde med kolleger fra Heidelberg University, har endelig afsløret, hvordan de to vigtigste chaperonefamilier, Hsp70 og Hsp90, samarbejde i denne foldningsproces. Overraskende, det viser sig, at de ikke aktivt hjælper med foldningen, som forskere længe havde antaget. I stedet, de forbereder simpelthen proteinerne til spontane, produktiv foldning. Dette gennembrud i forståelsen af ​​funktionen af ​​Hsp70-Hsp90-kaskaden vil blive offentliggjort i Molekylær celle den 3. maj.

Forkert foldede proteiner kan resultere i alvorlige sygdomme såsom cystisk fibrose og mange neurodegenerative sygdomme som Alzheimers. Forskere har længe vidst, at Hsp70 og Hsp90 spiller en central rolle i denne foldningsproces, og at Hsp90 virker nedstrøms for Hsp70. Imidlertid, den faktiske mekanisme, hvormed de folder et protein, er forblevet gådefuld.

Ph.d. kandidat Tania Morán Luengo fra Utrecht University har for nylig demonstreret, at chaperonen Hsp70 binder sig til det unge protein, beskytte den og samtidig forhindre den i at folde sig. Derefter bryder Hsp90 Hsp70 -blokken, som gør det muligt for proteinet at fortsætte med at folde sig i den korrekte tilstand af sig selv. Denne opdagelse signalerede den overraskende ende på den mangeårige tro på, at chaperoner folder proteiner.

Forskningsleder Dr. Stefan Rüdiger fra Utrecht University fik et glimt af denne nye idé, mens han forberedte sig på at undervise i et kursus om emnet. Hsp70 binder sig til hydrofobe aminosyrer, beskytte dem mod at hænge sammen, indtil de er skjult inde i den endelige proteinstruktur. Han indså, at måden Hsp70 binder til dets substrater derfor ikke kunne bidrage til proteinfoldning, men snarere hæmmer det i stedet.

Forskerne gik derefter ud for at analysere foldeprocessen, observere, at koncentrationer af Hsp70 i intervallet af dem, der er til stede i vores celler, hæmmede proteinfoldning. "Dette udledte, at Hsp70 ikke er en promotor, men faktisk en effektiv hæmmer af foldeprocessen, "Forklarer Rüdiger. Hans gruppe gik sammen med laboratoriet af prof. Matthias Mayer ved Heidelberg Universitet for at teste denne hypotese eksperimentelt. De demonstrerede, at tilstedeværelsen af ​​Hsp90 på dette tidspunkt er kritisk for, at foldningsprocessen kan forekomme. Hsp90 gør det muligt for proteinet at bryde ud af Hsp70 dødvandet for at folde i sin rigtige form på egen hånd.

"Denne stop-start-mekanisme bevares fra bakterier til mennesker, "Rüdiger siger." Mange sygdomme er afhængige af den endelige aktive form af proteiner. Dermed, forskere, der arbejder med terapier, der er målrettet foldningsprocessen, ved endelig, hvad de skal kigge efter. "