Ny enzymopdagelse kan hjælpe med at forbedre medicin mod kræft, diabetes og fedme

En ny undersøgelse afslører, at flere lægemidler til behandling af hæmatologiske kræftformer er mindre effektive end forventet til at hæmme et specielt enzym. Forskere har også identificeret nye blyforbindelser, der potentielt kan forbedre eksisterende behandlinger og bane vejen for nye lægemidler mod diabetes og fedme.

Næsten alle medicinske behandlinger er baseret på lægemidler, der hæmmer aktiviteten af ​​proteiner i kroppen, efterlader dem ude af stand til at bidrage til udviklingen af ​​sådanne ting som tumorer, inflammatoriske sygdomme eller metaboliske lidelser som diabetes og fedme.

En række lægemidler, der er målrettet mod en gruppe proteiner-de såkaldte HDAC-enzymer-har tiltrukket betydelig opmærksomhed i de senere år fra forskere og lægemiddeludviklere, fordi de bidrager til udviklingen af ​​resistens over for kræftbehandlinger. Ny forskning har vist, at de også spiller en afgørende rolle i en hel række andre sygdomme, der skyldes dysregulering af menneskelige gener.

Et forskerteam for organisk kemi ved Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, har undersøgt alle de 11 HDAC -enzymer, der er udtrykt i humane celler, for at udvikle specifikke molekyler, der kan binde til enzymerne og blokere deres aktivitet i kroppen.

I en undersøgelse, der netop er offentliggjort i Cellekemisk biologi , forskerne gennemførte en lang række tests ved hjælp af kemisk designede molekyler for at afsløre aktiviteterne i HDAC -enzymer og give indsigt i deres funktion på molekylært niveau. Til deres store overraskelse de lavede en række nye, ubeskrevne opdagelser relateret til HDAC11 -enzymet.

"Vi har fundet et håndtag, der gør det muligt at identificere nye hæmmere, og dette kan potentielt spille en afgørende rolle i udviklingen af ​​lægemidler til behandling af flere sygdomme, "siger prof. Christian Adam Olsen, Center for Biofarmaceutika ved Københavns Universitet.

Undersøgelsen viser, at HDAC11 kan spalte uventede ændringer på overfladen af ​​proteiner. Proteiner består af lange kæder af 20 forskellige aminosyrer i forskellige sekvenser produceret af ribosomet. Overfladerne af proteiner ændres efterfølgende også kemisk i celler. Det viser sig nu, at HDAC11 påvirker specifikke varianter af disse ændringer. Ved at konstruere kemiske molekyler, der kan binde til og regulere HDAC11, forskere kan hæmme sygdomsfremkaldende mekanismer og kroppens produktion af beskadigede celler.

Dårlig effekt af godkendte lægemidler

Som en del af undersøgelsen, forskerne undersøgte en række eksisterende lægemidler til behandling af hæmatologiske kræftformer, herunder leukæmi og lymfom, og andre velkendte HDAC -hæmmere. Overraskende, det viste sig, at flere af de eksisterende hæmmere ikke var i stand til at blokere den nyopdagede enzymatiske aktivitet af HDAC11.

"Dette var den anden store overraskelse i undersøgelsen og tyder på, at effekten af ​​HDAC-målrettede lægemidler mod HDAC11-enzymet bør revurderes. I lang tid har mange HDAC -hæmmere menes at påvirke HDAC11, men det må vi nu stille spørgsmålstegn ved. På den anden side, vi har identificeret kraftige hæmmere fra vores sammensatte bibliotek, som vi kan bruge som udgangspunkt for at identificere nye kandidater med potentiale til at udvikle lægemidler, ”siger Christian Adam Olsen.

Omfattende lægemiddelbibliotek

Undersøgelsen var baseret på omfattende tests med de 11 humane HDAC -enzymer. Samtidig med internationale forskergrupper, forskerne udviklede kemisk modificerede substrater til in vitro screening af enzymatisk aktivitet.

Dette har nu resulteret i et omfattende bibliotek, der giver et overblik over de enzymatiske aktiviteter af HDAC'er mod en række forskellige proteinmodifikationer in vitro. Forskerne anvendte deres opdagelse til at udvikle det første effektive assay til bestemmelse af lægemidlets effektivitet mod HDAC11 in vitro, som kan få betydning for den fremtidige udvikling af lægemidler mod en række sygdomme som diabetes, Kræft, inflammatorisk sygdom, og autoimmun sygdom.