Syntese af det veterinære antibiotikum florfenicol ad en hurtig kemo-enzymatisk vej

Fluorerede strukturer udgør mere end 20 procent af moderne lægemidler, men godartede og hurtige fluoreringsskemaer er knappe. I en undersøgelse offentliggjort i European Journal of Organic Chemistry , forskere har nu kombineret dynamisk kinetisk opløsning og nukleofil fluorering til den asymmetriske syntese af florfenicol, et veterinært antibiotikum. Efter enzymatisk opløsning af racematet, to forskellige fluoreringsstrategier viste sig begge at være effektive og hurtige. Den ene er især interessant for industriel produktion.

Fluorsubstituenter har mange velkomne virkninger i lægemidler. Tit, fluorerede forbindelser er mere lipofile, trænger lettere ind i cellerne, og enzymer kan have sværere ved at nedbryde dem. For eksempel, det fluorerede antibiotikum florfenicol er mere aktivt end thiamphenicol, hvortil den er beslægtet med en terminal fluor i stedet for en hydroxygruppe. Florfenicol og thiamphenicol, som begge er varianter af chloramphenicol, bruges mod konjunktivitis og luftvejssygdomme hos kvæg.

På trods af relevansen af ​​fluorering, mange industrielle fluoreringsstrategier involverer stadig aggressive og skadelige reagenser. I tilfælde af florfenicol, ikke kun er fluoreringsmidlet dyrt og ætsende, men klargøringen af ​​de to stereocentre producerer også en stor mængde affald. Disse problemer fik Fuli Zhang fra China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai, Kina, og hans kolleger, at lede efter mere miljøvenlige processer. For at syntetisere florfenicol, de skulle konstruere to tilstødende stereocentre af cis-1, 2-aminoalkohol og indføre et terminalt fluoratom.

Forskerne valgte at installere fluor som en sidste, separat trin, fordi de to asymmetriske carbonatomer bekvemt kan fremstilles ved dynamisk kinetisk opløsning. Kinetisk opløsning betyder, at to enantiomerer kan adskilles i henhold til deres forskellige reaktivitet. Processen kaldes "dynamisk", når de to enantiomerer kan racemisere, det er, interkonvertere. Derefter, den hurtigere reagerende enantiomer kan isoleres med maksimalt udbytte.

Zhang og hans kolleger designede en dynamisk reduktiv kinetisk opløsning ved hjælp af ketoreduktase-enzymer som biokatalysatorer og glucose som hydridkilde. Efter at have etableret de to stereocentre ved denne bioenzymatiske rute, de undersøgte mulige fluoreringsreaktioner. To veje til nukleofil fluorering viste sig at være særligt overbevisende, og begge veje bruger aminhydrofluorid som fluoreringsreagens, som er mild og selektiv og kan håndteres i glasudstyr.

Til industriel fremstilling, forfatterne har også en favorit. Ruten, der involverede et cyklisk sulfatmellemprodukt, udkonkurrerede den anden, der indeholdt et mellemprodukt aziridin, en treleddet nitrogenholdig ring. Den kemo-enzymatiske sulfatrute producerede florfenicol i kun fem trin og viste højt udbytte og fleksibilitet samt acceptabel miljø- og sundhedssikkerhed. Det næste trin vil være den yderligere udforskning af reduktase-enzymer i andre dynamiske bioreduktionssynteser, bemærker forfatterne.