Screening af humane proteiner afslører nogle med antimikrobiel kraft

Den menneskelige krop producerer mange antimikrobielle peptider, der hjælper immunsystemet med at afværge infektion. Forskere, der håber at kunne udnytte disse peptider som potentielle antibiotika, har nu opdaget, at andre peptider i den menneskelige krop også kan have potente antimikrobielle virkninger, udvidelse af puljen af ​​nye antibiotikakandidater.

I den nye undersøgelse, forskere fra MIT og University of Naples Federico II fandt, at fragmenter af proteinet pepsinogen, et enzym, der bruges til at fordøje mad i maven, kan dræbe bakterier som Salmonella og E. coli.

Forskerne mener, at ved at modificere disse peptider for at øge deres antimikrobielle aktivitet, de kan muligvis udvikle syntetiske peptider, der kan bruges som antibiotika mod lægemiddelresistente bakterier.

"Disse peptider udgør virkelig en fantastisk skabelon til ingeniørarbejde. Ideen er nu at bruge syntetisk biologi til at modificere dem yderligere og gøre dem mere potente, " siger Cesar de la Fuente-Nunez, en MIT postdoc og Areces Foundation Fellow, og en af ​​avisens seniorforfattere.

Andre MIT forfattere af papiret, som optræder i bladets 20. januar-udgave ACS syntetisk biologi , er Timothy Lu, en lektor i elektroteknik og datalogi og i biologisk teknik, og Marcelo Der Torossian Torres, en tidligere gæsteelev.

Opdagelse af nye funktioner

Antimikrobielle peptider, som findes i næsten alle levende organismer, kan dræbe mange mikrober, men de er typisk ikke kraftige nok til at fungere som antibiotika alene. Mange videnskabsmænd, herunder de la Fuente-Nunez og Lu, har udforsket måder at skabe mere potente versioner af disse peptider, i håb om at finde nye våben til at bekæmpe det voksende problem, som antibiotika-resistente bakterier udgør.

I dette studie, forskerne ville undersøge, om andre proteiner findes i menneskekroppen, uden for de tidligere kendte antimikrobielle peptider, kan også dræbe bakterier. Til det formål, de udviklede en søgealgoritme, der analyserer databaser med humane proteinsekvenser på jagt efter ligheder med kendte antimikrobielle peptider.

"Det er en data-mining-tilgang til meget let at finde peptider, der tidligere var uudforskede, " siger de la Fuente-Nunez. "Vi har mønstre, som vi ved er forbundet med klassiske antimikrobielle peptider, og søgemaskinen går gennem databasen og finder mønstre, der ligner det, vi ved, udgør et peptid, der dræber bakterier."

På en skærm på næsten 2, 000 humane proteiner, algoritmen identificerede omkring 800 med mulig antimikrobiel aktivitet. I ACS Synthetic Biology papiret, forskerholdet fokuserede på peptidet pepsinogen, hvis rolle er at nedbryde proteiner i maden. Efter at pepsinogen er udskilt af celler, der beklæder maven, saltsyre i maven blandes med pepsinogen, omdanne det til pepsin A, som fordøjer proteiner, og i flere andre små fragmenter.

Disse fragmenter, som tidligere ikke havde nogen kendte funktioner, dukket op som kandidater i den antimikrobielle skærm.

Når forskerne identificerede disse kandidater, de testede dem mod bakterier dyrket i laboratorieretter og fandt ud af, at de kunne dræbe en række mikrober, herunder fødevarebårne patogener, såsom Salmonella og E. coli, såvel som andre, inklusive Pseudomonas aeruginosa, som ofte inficerer lungerne hos patienter med cystisk fibrose. Denne effekt blev set ved både sur pH, magen til maven, og neutral pH.

"Menneskets mave er angrebet af mange patogene bakterier, så det giver mening, at vi ville have en værtsforsvarsmekanisme til at forsvare os mod sådanne angreb, " siger de la Fuente-Nunez.

Mere potente stoffer

Forskerne testede også de tre pepsinogenfragmenter mod en Pseudomonas aeruginosa hudinfektion hos mus, og fandt ud af, at peptiderne reducerede infektionerne markant. Den nøjagtige mekanisme, hvorved peptiderne dræber bakterier, er ukendt, men forskernes hypotese er, at deres positive ladninger tillader peptiderne at binde sig til de negativt ladede bakteriemembraner og stikke huller i dem, en mekanisme svarende til andre antimikrobielle peptider.

Forskerne håber nu at modificere disse peptider for at gøre dem mere effektive, så de potentielt kan bruges som antibiotika. De leder også efter nye peptider fra andre organismer end mennesker, og de planlægger at undersøge nogle af de andre menneskelige peptider, der identificeres af algoritmen, yderligere.

"Vi har et atlas over alle disse molekyler, og det næste trin er at demonstrere, om hver af dem faktisk har antimikrobielle egenskaber, og om hver af dem kan udvikles som et nyt antimikrobielt middel, " siger de la Fuente-Nunez.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.