Malaria kaprer dine gener for at invadere din lever

I jagten på nye våben mod malaria, det meste af lægemiddeludviklingen har fokuseret på de parasitter, der forårsager sygdommen. Men Duke University-forskere prøver en anden vej. I stedet for at målrette malariaparasitten direkte, ideen er at opdage stoffer rettet mod menneskets cellemaskineri, der er indkaldt til at udføre malarias beskidte arbejde.

I en ny undersøgelse, et hold ledet af assisterende professor i kemi Emily Derbyshire har identificeret mere end 100 menneskelige gener, som malariaparasitter beordrer til at tage ophold i deres offers lever under de 'tavse' tidligere stadier af infektion, før symptomer viser sig.

Før deres arbejde var kun nogle få sådanne gener kendt. Resultaterne kan i sidste ende føre til nye måder at stoppe malariaparasitter på, før folk bliver syge, og hjælpe med at forhindre sygdommen i at sprede sig, via behandlinger, der er mindre tilbøjelige til at fremme resistens end eksisterende malariamedicin, siger forskerne.

Undersøgelsen vises online 27. juni i tidsskriftet Cellekemisk biologi .

Malaria er forårsaget af Plasmodium , en encellet parasit spredes gennem bid af inficerede myg. Inden for få timer efter indtræden i en persons krop, parasitten trænger sig ind i en levercelle, som den bruger som en slags levende vuggestue. der, den stjæler stykker af værtens cellemembran for at hjælpe med at bygge en beskyttende pose inde i cellen, hvor den stille og roligt modnes og formerer sig, før den sprænger tusindvis ud i blodbanen.

Det er, når parasitten begynder at invadere røde blodlegemer og forårsage malarias karakteristiske bølger af feber og kuldegysninger. Blodstadiet er også, når parasitter kan blive samlet op af en anden bidende myg og overføres til den næste person. Hvis vi kunne stoppe parasitten, mens den stadig lurer i leveren, før det når blodet, forskere siger, vi kunne forhindre folk i at udvikle symptomer eller bidrage til dets spredning.

Til denne undersøgelse, forskere brugte fragmenter af dæmpende RNA til at narre menneskelige leverceller til at tampe hver af omkring 7, 000 proteinkodende gener. Derefter inficerede de levercellerne med en musemalariaparasit, der ligner den Plasmodium arter, der forårsager malaria hos mennesker. Forskerne kiggede efter, om ved at forhindre cellerne i at lave et givet protein, de kunne reducere parasitbelastningen i leveren uden at dræbe levercellerne selv.

Forskerne identificerede over 100 menneskelige gener, som malaria co-opterer til sin egen fordel, når den udvikler sig inde i leveren, herunder flere involveret i at transportere last mellem forskellige celle rum, som holdet undersøger nærmere. Lægemidler, der undertrykker nogle af disse mål, kan potentielt hæmme parasittens udvikling, før den løber løbsk i blodet, siger forskerne.

Lægemidler til at forebygge og behandle malaria har eksisteret i århundreder. Og alligevel dræber sygdommen på verdensplan stadig omkring 500, 000 mennesker om året, dels fordi parasitpopulationer har udviklet måder at undgå angreb på.

"Mange af de lægemidler, der er tilgængelige, virker ikke særlig godt på grund af resistens, " sagde Derbyshire.

Nogle siger, at den eneste måde at være på forkant er at blive ved med at finde nye stoffer. Det tidlige leverstadium ses som et lovende mål, fordi folk huser færre parasitter på det tidspunkt, hvilket kunne bremse stigningen af ​​modstand.

"Selvom der kommer titusindvis af parasitter ud af leveren, det er stadig et meget lille tal sammenlignet med de milliarder, der opbygges senere i blodstadiet, " sagde medforfatter Maria Toro-Moreno, en kandidatstuderende i kemi hos Duke.

Dette kvælningspunkt kunne gøre det lettere mål, Toro-Moreno forklarede. "Det er en flaskehals i befolkningen. Parasitten er sårbar på dette stadium."

Lavere tal betyder også, at parasitterne i en inficeret persons krop er mindre genetisk forskelligartede. Et lægemiddel, der administreres på dette stadium, er mindre tilbøjeligt til at fremme resistens end et lægemiddel, der administreres efter Plasmodium har formeret sig mere, i hvilket tidsrum der kan opstå tilfældige genetiske mutationer, der gør det muligt for nogle parasitstammer at overleve behandlingen.

At identificere potentielle mål er kun et første skridt i lægemiddeludvikling, en proces, der kan tage over et årti og kræve investeringer i millioner af dollars, før de når klinikken. Men ved bedre at forstå det intime forhold mellem malariaparasitten og dens vært, forskerne håber at komme tættere på.