Lille volumen, høj-throughput organisk syntese

Universitetet i Groningen professor i lægemiddeldesign, Alexander Dömling, har udtænkt en metode til hurtigt at syntetisere tusindvis af nye molekyler og evaluere deres egenskaber som potentielle lægemidler. I et papir udgivet af Videnskabens fremskridt den 5. juli, han viser, at denne metode fungerer godt, når den anvendes til boronsyrekemi, en vigtig teknik i syntetisk organisk kemi. Undersøgelsen producerede også en hæmmer af fosfatasen MptpB, en virulensfaktor for Mycobacterium tuberculosis, som tidligere var blevet betragtet som et 'udugelig' mål.

"Vi bruger en miniaturiseret teknologi til at udføre organisk kemi på nanoliterskalaen til lægemiddelopdagelse, "forklarer Dömling." Dette giver os mulighed for at oprette et stort antal varianter af lægemiddelkandidater og screene dem for de krævede egenskaber i et system med høj kapacitet. "Han kalder det system, han præsenterede tidligere på året 'hidtil uset' for organisk kemi:" Dette felt har endnu ikke omfavnet high-throughput metoder, der er almindelige andre steder."

Byggesten

Dömling bruger akustisk dispensering, en teknik, der blev introduceret i cellebiologi og biokemi i midten af ​​2000'erne. Reagenser opbevares i små brønde i kildepladerne. Ultralydsimpulser bruges til at skyde en lille, nanoliter dråbe op fra brøndene til en anden brønd på en omvendt plade over den, den såkaldte destinationsplade. Den lille dråbe klæber til denne nye brønd. Et computerstyret system placerer destinationspladen til at opsamle fire forskellige reaktanter, hver med en anden kemisk byggesten. Disse overlades så til at reagere med hinanden.

"Denne metode giver os mulighed for hurtigt at syntetisere tusindvis af variantmolekyler ved at bruge et stort antal lidt forskellige byggesten, " siger Dömling. For et molekyle lavet af fire byggesten, med 1, 000 versioner for hver, antallet af forskellige molekyler, du får, er 1012. "Ved brug af almindelige organiske kemimetoder, det ville tage umuligt lang tid at syntetisere og vurdere. "

One-pot tilgang

I Dömlings system, der produceres et stort antal varianter i nanolitervolumener i brøndene. Disse brønde udtages derefter og analyseres ved hjælp af massespektrometri, for at se, om det ønskede molekyle er blevet produceret. "Dette er vores kvalitetskontrol, og det giver også oplysninger om byggestenens reaktivitet. "Endelig, de syntetiserede molekyler testes for en påkrævet egenskab.

I to tidligere publicerede artikler, Dömling beskrev denne tilgang til syntese af isoquinolin og indolderivater. Nu, han demonstrerer, at metoden også virker for boronsyrekemi, som er blevet et meget vigtigt værktøj i organisk kemi. Boronsyrer bruges som mellemprodukter til at skabe forskellige kulstofbindinger og er også af interesse som potentielle proteinhæmmere.

I denne nye undersøgelse, Dömling og hans medarbejdere viser, at boronsyrereaktionerne fungerer godt. "Vi bruger en one-pot tilgang med milde forhold. Dette har den ekstra fordel, at der ikke er behov for beskyttelsesgrupper for boronsyren, hvilket gør syntesen lettere. "Som projektledere forklarer Dr. Neochoritis og Dr. Shaabani, traditionelt, boronsyresyntese er sekventiel, syntetisk krævende og tidskrævende.

Tuberkulose

Undersøgelsen viser også, at nanomolreaktionerne kan skaleres op til millimolmængder, giver gode udbytter. Screeningen af ​​slutprodukterne i destinationspladerne fører til en interessant forbindelse, der virker som en hæmmer af fosfatasen MptpB, en virulensfaktor for Mycobacterium tuberculosis. "Indtil nu, denne klasse af fosfataser er blevet betragtet som udugelig på grund af dens højt ladede aktive sted."

Sammenfattende, de nye forsøg viser, at one-pot-reaktionen med boronsyre under milde forhold i nanomolskala har en høj succesrate og giver gode udbytter. "Vi tror, ​​at vores tilgang vil udvide tilgængeligheden af ​​det kemiske boronsyrerum markant til anvendelser inden for syntese, kemisk biologi, og opdagelse af lægemidler, " siger Dömling. Resultaterne viser også, at high-throughput-metoden virker til forskellige kemiske reaktioner. "Vores langsigtede mål er at udvikle dette til et automatiseret system, hvor kunstig intelligens bruges til at forfine og optimere lægemiddelkandidater."