Syntetisering af sukker:Kemikere udvikler metode til at forenkle opbygning af kulhydrater

Kulhydrater er komplekse molekyler, svært at syntetisere i laboratoriet, men det er nyttigt at studere gavnlige sukkerarter, såsom dem, der findes i modermælk, eller gør det muligt for forskere at skræddersy den kemiske struktur af lægemiddelkandidater, vacciner og naturprodukter.

Kemikere fra University of Michigan har udviklet en simpel metode til syntetisering af kulhydrater, der udvider rækken af ​​laboratorier, der kan bruge syntetisk kemi til at generere og studere nye kulhydratstrukturer. Deres resultater offentliggøres i Journal of the American Chemical Society .

"Nukleinsyrer, proteiner, og kulhydrater er tre af de grundlæggende byggesten, du lærer om i dine biologiklasser, "sagde hovedforfatter John Montgomery, professor i kemi og medicinsk kemi. "Kemi har været i stand til at automatisere fremstillingen af ​​nukleinsyrer og proteiner, hvor der er rutinemæssig adgang til disse strukturer, men kulhydrater er størrelsesordener sværere at forberede. Der sker nogle utrolige fremskridt inden for automatisering af kulhydratsyntese, men faktum er fortsat, at dette er hård kemi, der holder tilbage i glykobiologien. "

Kulhydrater har stor strukturel mangfoldighed, komplekse forgreningsmønstre, og 3D-arkitektur, der hindrer forskernes evne til at syntetisere forbindelserne, siger Montgomery. Ved at bruge en siliciumgruppe til at præ-manipulere, hvordan kulhydrater vil reagere med hinanden, UM-teamets metode er i stand til at kontrollere kulhydratets forgreningsmønster og reducere de trin, der kræves for at få adgang til mere komplekse strukturer.

For eksempel, kulhydratmolekyler består typisk af kulstof, brint, ilt og undertiden nitrogenatomer og rækkevidde i længde, med fem- og seks-kulstofsukker mest udbredt. De fleste kulstofatomer har en alkoholgruppe, som kan forbindes til det næste kulhydrat i et utal af mulige mønstre.

"Denne forgreningsfunktion er det, der gør syntetisk kemi meget kedelig, fordi du skal kontrollere selektiviteten mellem, hvilken del af molekylet, der vil reagere med den næste, "Sagde Montgomery.

For at kontrollere, hvordan disse alkoholgrupper klikker kulhydrater sammen, Montgomery og hans team satte silicium "beskyttelsesgrupper" på udvalgte alkoholer i et kulhydrat.

"Normalt skal beskyttelsesgrupper tages af og på under syntesen, tilføjer tid og omkostninger til proceduren. Vores strategi er designet således, at beskyttelsesgruppen naturligt falder af under koblingsreaktionen og gange sekvensen af ​​hvilken alkoholgruppe reagerer, når det ønskes, "Sagde Montgomery." Ved denne tilgang, vi kan vende reaktiviteten af ​​to alkoholer, eller vi kan tage to alkoholer, der normalt ville have lignende reaktivitet og få den ene til at reagere selektivt over den anden uden yderligere trin. "

Derefter, forskerne kan kontrollere kulhydratets stereokemi-det tredimensionale arrangement af kulhydratmolekylet-ved at lave reaktioner mellem kulhydrater enten intermolekylære eller intramolekylære. Hvis reaktionen er intermolekylær, det betyder, at reaktionen sker mellem to forskellige molekyler. Hvis reaktionen er intramolekylær, det betyder, at et enkelt molekyle samles, hvor de to sukkerarter er forbundet via silicium før reaktionen.

Både forgreningsmønsteret og stereokemien af ​​kulhydraterne påvirker sukkerets overordnede tredimensionelle arkitektur, men dette strukturelle aspekt giver også vanskeligheder ved syntetisering af sukkerarterne.

Fordi sukkermolekyler er så komplekse, der er et "enormt antal statistisk mulige kombinationer, hvis du havde fem sukkerarter, for eksempel, "Sagde Montgomery." Antallet kan være i milliarder af kombinationer, selv for disse relativt korte kulhydratkæder. Denne mangfoldighed er det, der gør kulhydrater så specielle til molekylær genkendelse i naturen, men det gør også syntesen ekstremt hård. "

Teamets metode er særlig nyttig, fordi brug af siliciumkontrolfunktionen giver forskerne mulighed for at reducere antallet af separate reaktioner for at lave en kæde af kulhydrater i et enkelt trin. I denne tilgang, siliciumkontrolelementet tillader reaktionerne at forekomme med tre forskellige sukkerarter i den korrekte sekvens, så et trisaccharid kan syntetiseres i et syntetisk trin. Disse små grupper kan derefter forbindes yderligere for at få adgang til mere komplekse kæder på en meget hurtig måde.

"Du kan oprette flere reaktive muligheder og få dem til at kaskade i den rigtige rækkefølge, "Sagde Montgomery." Ting, som du normalt ville køre i en række adskilte reaktioner - vi kan bruge det siliciumkontrolelement til stort set at få det hele til at ske i reaktionskolben på én gang. Vi forbedrer stadig dette aspekt med nye katalysatorstrukturer, men jeg tror, ​​at strategien har potentiale til at være meget kraftfuld. "

Beregningssamarbejder Paul Zimmerman, medforfatter af undersøgelsen og professor i kemi, giver indsigt i, hvordan processen fungerer, og hvordan den kan forbedres.

Endelig, traditionelle metoder til at forbinde kulhydrater med hinanden er meget vandfølsomme og temperaturfølsomme. U-M-teamets metode anvender kommercielle reagenser, der kan bruges uden oprensning eller tørring til at fremkalde kemiske reaktioner, og udførte alle sine procedurer ved stuetemperatur.

Montgomery's forskning blev støttet af National Institutes of Health Common Fund's Glycoscience -program. Den fælles fond blev oprettet for at give tværfagligt fokus på videnskabelige udfordringer inden for biomedicinsk forskning. Montgomery og UM har indsendt en foreløbig patentansøgning om dette arbejde.