Målrettet jernoptagelse for at skabe en ny klasse af antibiotika mod UTI'er

Med 11 millioner sager årligt, urinvejsinfektioner (UTI'er) er de mest almindelige ambulante infektioner i USA, ifølge det amerikanske ministerium for sundhed og menneskelige tjenester. Mindst halvdelen af ​​alle kvinder vil have en UTI i løbet af deres levetid, og mange af infektionerne - som i stigende grad er blevet resistente over for en lang række antibiotika - gentager sig. Nu, forskere rapporterer tidlige fremskridt i retning af at udvikle en ny klasse af antibiotika, der ville bekæmpe disse infektioner ved at sulte de forårsagende bakterier af jern.

Forskerne vil præsentere deres resultater i dag på American Chemical Society (ACS) efterår 2020 Virtual Meeting &Expo.

"Du kan ikke stoppe bakterier fra at udvikle sig og udvikle resistens over for antibiotika, "siger Mary Rose Ronquillo, en bachelorstuderende, der arbejder i laboratoriet af Scott C. Eagon, Ph.d. "Formålet med vores forskning er at udvikle et lægemiddel, der virker på en anden måde end nuværende lægemidler - ved at fratage bakterierne jern, et vigtigt næringsstof, der er vigtigt for deres overlevelse. "

I øjeblikket, de fleste lægemidler, der behandler UTI forårsaget af uropatogen E coli (UPEC) forstyrrer enten syntesen af ​​bakteriecellevæggen eller forstyrrer bakteriel DNA -replikation. Da urinvejene er et jernfattigt miljø, UPEC har udviklet flere måder at få jern på, såsom ved at producere molekyler kaldet sideroforer, der opsuger jern bundet til værtproteiner.

Forskerne, der er på California Polytechnic State University, har samarbejdet om dette projekt med andre forskere ved University of Michigan School of Medicine. Samarbejdspartnerne viste tidligere, at jernopsamlingsprocessen kan være et mål for små molekyler til mulig UTI -behandling. I den undersøgelse, de screenede næsten 150, 000 forbindelser og identificerede 16, der forhindrer disse bakterier i at vokse under jernbegrænsende forhold. Af disse 16, to forbindelser var forbundet med afbrydelse af det bakterielle TonB -system, som består af tre transmembrane proteiner, der hjælper UPEC med at optage jern. Eagons gruppe fokuserer på disse to forbindelser til yderligere undersøgelse.

"Vi valgte en af ​​disse forbindelser som et stillads for at ændre til potentielle småmolekylehæmmere af TonB -systemet, "M. Cole Detels, en bachelorstuderende i Eagons laboratorium, forklarer. Molekylet kaldes 2-{[(3-chlor-4-methoxyphenyl) amino] methyl} quinolin-8-ol, eller mere enkelt, "hydroxyquinolin -stilladset".

Efter at de lavede stilladsmolekylet, Detels og Ronquillo forberedte fem variationer, og yderligere tre er nu i rensningsfasen. "Selvom syntesen af ​​de potentielle lægemidler er relativt ligetil, at rense dem fra suppen af ​​andre kemikalier, der bruges i deres tilberedning, har været udfordrende, "Siger Detels.

Teamet siger, at målet er at udarbejde et bibliotek af hæmmere, hvori hydroxyquinolin -stilladset er modificeret med forskellige funktionelle grupper. "Med dette bibliotek i hånden, vi vil samarbejde med vores samarbejdspartnere for at screene dem mod UPEC og menneskelige cellelinjer for at lede efter bred toksicitet, "Siger Eagon." Efter det, forbindelserne vil blive testet i dyremodeller for at se, om de dræber bakterierne in vivo. "Når Eagons team er færdigt med at forberede det komplette hydroxyquinolinbibliotek, de planlægger at lave variationer af det andet stilladsmolekyle.

Fordi de retter sig mod jernoptagelse, denne nye klasse af lægemidler forventes ikke at have nogen effekt på fordelene E coli belastninger i andre områder af kroppen. Jern er rigeligt i kroppen på steder uden for urinvejene, så hindring af jernoptagelse burde ikke forårsage et problem for disse bakterier. Mest aktuelle antibiotika, imidlertid, tør alle stammer ud, herunder gavnlig tarmflora. Og fordi der ikke findes nogen TonB -homolog hos mennesker, muligheden for toksiske bivirkninger ville også blive reduceret i forhold til andre antibiotika.