Udrugbare sygdomme får et nyt værktøj til opdagelse af RNA-lægemidler

Forestil dig, at du prøver at kaste et blik, når dartskiven ligger begravet i en sammenkrøllet æske. Det er den udfordring, som forskere står over for, der arbejder på at lave ny medicin mod nogle 'umodtagelige' sygdomme, herunder en form for metastatisk brystkræft.

Forskere omtaler sygdomme som uvirkelige, når deres mål ligger på et proteinmolekyle, der folder indad, eller på en måde, der beskytter det aktive sted mod potentielle behandlinger.

Løsning af dette problem med uhæmmelige proteiner, et team af Scripps Research-forskere har opfundet et værktøj, der helt omgår de akavede proteiner, og ændrer i stedet elementer involveret i deres konstruktion og regulering. Dette nye værktøj, kaldet Chem-CLIP-Fragment Mapping, fokuserer på RNA, molekyler, der læser gener og hjælper med at opbygge proteiner, blandt andre opgaver.

RNA'er er ikke blevet betragtet som lægemiddelmål før for nylig, på grund af udfordringer, der inkluderer en kortvarig tilværelse, foranderlig form, og begrænset række af byggeklodser. Det nye værktøj til opdagelse af RNA-lægemidler, beskrevet i mandagens udgave af Proceedings of the National Academy of Sciences , adresserer disse og andre udfordringer for at muliggøre både hurtig opdagelse og optimering af RNA-målrettede forbindelser, siger kemiker Matthew Disney, Ph.D., af Scripps Research, Florida.

"Det giver os mulighed for at tackle meget hårde problemer med molekylær genkendelse for at sætte os i stand til at fremstille førende lægemidler på tværs af flere indikationer, ", siger Disney. "Dette åbner et stort potentiale for at omdefinere, hvad der virkelig er 'uhærdigt'."

Disney og første forfatter Blessy Suresh, en kandidatstuderende i sit laboratorium, demonstrere værktøjets kraft ved at identificere en medicinsk forbindelse, der virker på et vigtigt brystkræftmål. Deres artikel, "En generel fragmentbaseret tilgang til at identificere og optimere bioaktive ligander rettet mod RNA, "blev skrevet i samarbejde med Scripps Research Chemist Christopher Parker, Ph.D.

Systemet tilpasser et nyligt fremskridt inden for protein-målrettet lægemiddel-opdagelse, som bruger svag binding, lægemiddellignende kemiske fragmenter for at afsløre lovende skabeloner. Her, fragmenterne er "funktionaliserede, " eller tilføjet tags og lysfølsomme moduler, gør det muligt for dem at blive set og identificeret, en proteinmålretningsstrategi oprindeligt udviklet af Parker som postdoc i laboratoriet hos Scripps Research biokemiker Benjamin Cravatt, Ph.D. Nøglen til systemets brug med RNA er teknologier og databaser bygget i Disney lab over et årti.

"Dette er, hvad Scripps Research er, vi udvikler værktøjer, " siger Parker, nu adjunkt ved Scripps Research, Florida. "Vores samarbejdsmiljø giver os mulighed for at gøre dette."

Chem-CLIP-Frag-Map-systemet fremskynder indsatsen for opdagelse af lægemidler, fordi det afslører flere muligheder for at binde, og dermed ændre, RNA-målene, Disney forklarer. Dette hjælper videnskabsmænd med at konstruere og optimere potentielle lægemidler til at binde tættere, være mere specifik, og mindre tilbøjelige til at have bivirkninger uden for målet, lige fra begyndelsen, sparer tid.

"Disse to ting binder sammen, og så er helheden bedre end delene, " siger Disney.

For deres proof-of-concept undersøgelse, Scripps Research-teamet brugte Chem-CLIP-Frag-Map-værktøjet til at finde forbindelser til microRNA-21, et nøgle-RNA involveret i triple-negativ brystkræft, en aggressiv type brystkræft, der mangler præcisionsmålrettede behandlinger.

"Systemet hjalp os med at optimere fragmenterne til at designe bioaktive komplekser med højere selektivitet og styrke sammenlignet med startfragmenter, " siger Suresh. "Vi var i stand til at screene 460 fragment-baserede prober på bare et par timer. Denne screeningsmetode kan nemt skaleres op til et meget mere high-throughput format."

Chem-CLIP-Frag-Map-værktøjet bruger et lysfølsomt modul kaldet en diaziringruppe, der kovalent tværbinder til RNA med eksponering for UV-lys.

"Dette er et kemikalie, der har en svag magnetlignende tiltrækning til andre nærliggende molekyler. Så når det er placeret i nærheden af ​​sygdomsassocierede proteiner, eller nu RNA'er, det kan således binde sig til dem, afsløre den form, en medicin skal have for at binde sig til det sygdomsassocierede protein eller RNA, " forklarer Disney.

De fleste mennesker diagnosticeret med brystkræft reagerer på en præcisionsmedicin, såsom dem, der virker på hormonerne østrogen eller progesteron, eller dem, der målretter mod et protein kaldet HER2. Mennesker, hvis kræft ikke passer til nogen af ​​disse kategorier, kaldes "triple negative." Triple-negativ brystkræft påvirker 10 til 15 procent af alle mennesker, der får diagnosen brystkræft. Triple-negative brystkræftformer har en tendens til at være mere aggressive, og har en dårligere prognose, da nogle nøgleproteiner er blevet anset for at være udugelige.

Det nye værktøj til opdagelse af lægemidler viser, at undrugbarhed ikke behøver at stoppe søgen efter præcisionsbehandlinger, Disney siger.

"For hvert protein kodet i humant DNA, der er 75 eller 80 typer RNA kodet, så dette nye værktøj giver stort håb for stort set alle sygdomme, der nu anses for at være 'umodtagelige', ' inklusive triple-negativ brystkræft, " siger Disney.