Et multidimensionelt billede af SARS-CoV-2

Hvad sker der præcist, når corona-virussen SARS-CoV-2 inficerer en celle? I en artikel offentliggjort i Natur , et hold fra det tekniske universitet i München (TUM) og Max Planck Institute of Biochemistry tegner et omfattende billede af virusinfektionsprocessen. For første gang, interaktionen mellem coronavirus og en celle er dokumenteret på fem forskellige proteomiske niveauer under virusinfektion. Denne viden vil hjælpe med at få en bedre forståelse af virussen og finde potentielle udgangspunkter for terapier.

Når en virus trænger ind i en celle, virale og cellulære proteinmolekyler begynder at interagere. Både virusets replikation og cellernes reaktion er resultatet af komplekse proteinsignaleringskaskader. Et hold ledet af Andreas Pichlmair, Professor i immunopatologi af virale infektioner ved Institut for Virologi ved TUM, og Matthias Mann, Leder af afdelingen for proteomik og signaltransduktion ved Max Planck Institute of Biochemistry, har systematisk registreret, hvordan menneskelige lungeceller reagerer på individuelle proteiner af COVID-19 patogenet SARS-CoV-2 og SARS coronavirus, hvoraf sidstnævnte har været kendt i nogen tid.

Et detaljeret interaktionskort

Til denne ende, mere end 1200 prøver blev analyseret ved hjælp af de avancerede massespektrometriteknikker og avancerede bioinformatiske metoder. Resultatet er et frit tilgængeligt datasæt, der giver information om, hvilke cellulære proteiner de virale proteiner binder til og virkningerne af disse interaktioner på cellen. I alt, 1484 interaktioner mellem virale proteiner og humane cellulære proteiner blev opdaget. "Havde vi kun set på proteiner, imidlertid, vi ville have gået glip af vigtig information, " siger Andreas Pichlmair. "En database, der kun inkluderer proteomet, ville være som et kort, der kun indeholder stednavnene, men ingen veje eller floder. Hvis du kendte til forbindelserne mellem punkterne på det kort, du kan få meget mere nyttig information."

Ifølge Pichlmair, vigtige modstykker til netværket af trafikruter på et kort er proteinmodifikationer kaldet phosphorylation og ubiquitination. Begge er processer, hvor andre molekyler er knyttet til proteiner, og derved ændre deres funktioner. I en liste over proteiner, disse ændringer måles ikke, så der ikke er nogen måde at vide om proteiner er aktive eller inaktive, for eksempel. "Gennem vores undersøgelser, vi tildeler systematisk funktioner til patogenets individuelle komponenter, ud over de cellulære molekyler, der er slukket af virussen, " forklarer Pichlmair. "Der har ikke været nogen sammenlignelig kortlægning for SARS-CoV-2 indtil videre, " tilføjer Matthias Mann. "På en måde, vi har set nærmere på fem dimensioner af virussen under en infektion:dens egne aktive proteiner og dens virkninger på værtsproteomet, ubiquitinome, fosfoproteom og transkriptom."

Indsigt i, hvordan virussen virker

Blandt andet, Databasen kan også fungere som et værktøj til at finde nye lægemidler. Ved at analysere proteininteraktioner og modifikationer, sårbarhedshotspots af SARS-CoV-2 kan identificeres. Disse proteiner binder sig til særligt vigtige partnere i celler og kan tjene som potentielle udgangspunkter for terapier. For eksempel, forskerne konkluderede, at visse forbindelser ville hæmme væksten af ​​SARS-CoV-2. Blandt dem var nogle, hvis antivirale funktion er kendt, men også nogle forbindelser, som endnu ikke er undersøgt for effektivitet mod SARS-CoV-2. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at afgøre, om de viser effektivitet i klinisk brug mod COVID-19.

"I øjeblikket, vi arbejder på nye anti-covid-19 lægemiddelkandidater, som vi har været i stand til at identificere gennem vores analyser, " siger Andreas Pichlmair. "Vi er også ved at udvikle et scoringssystem til automatiseret identifikation af hotspots. Jeg er overbevist om, at detaljerede datasæt og avancerede analysemetoder vil gøre os i stand til at udvikle effektive lægemidler på en mere målrettet måde i fremtiden og begrænse bivirkninger på forhånd."