Oplåsning af vands form i mekanismer for antibiotikaresistens

Nye højopløsningsstrukturer af det bakterielle ribosom bestemt af forskere ved University of Illinois Chicago viser, at et enkelt vandmolekyle kan være årsagen - og mulig løsning - til antibiotikaresistens.

Resultaterne af den nye UIC-undersøgelse er offentliggjort i tidsskriftet Naturens kemiske biologi .

Patogene bakterier bliver resistente over for antibiotika, når de udvikler evnen til at besejre de lægemidler, der er designet til at dræbe dem. Hvert år i USA millioner af mennesker lider af antibiotika-resistente infektioner, og tusindvis af mennesker dør som følge heraf.

Udvikling af nye lægemidler er en vigtig måde, hvorpå det videnskabelige samfund forsøger at reducere virkningen af ​​antibiotikaresistens.

"Den første ting, vi skal gøre for at lave forbedrede lægemidler, er at bedre forstå, hvordan antibiotika virker, og hvordan 'dårlige insekter' bliver resistente over for dem, " sagde Alexander Mankin, professor i farmaceutiske videnskaber ved UIC College of Pharmacy og medforfatter til papiret.

Mankin og hans kollega, Yury Polikanov, lektor i biologiske videnskaber ved UIC College of Liberal Arts and Sciences, har undersøgt virkningsmekanismen for en af ​​de mest populære typer antibiotika, der bruges i klinikken i dag - makrolider.

"Macrolider er blandt de mest succesrige antibiotika, der almindeligvis bruges til at behandle infektioner, der spredes i samfundet - folk får makrolidantibiotika, som azithromycin, for eksempel, hele tiden, sagde Polikanov, den tilsvarende forfatter til avisen. "Makrolider virker ved at trænge ind i bakterier og binde sig til ribosomerne, cellens proteinsyntesemaskine. Når først bundet, stoffet forhindrer ribosomer i at lave nye proteiner, derved forhindrer bakterier i at vokse og formere sig. Imidlertid, resistente bakterier ændrer deres ribosomer, så stoffet ikke kan binde sig til dem længere."

Gennem mange års partnerskab mellem deres to laboratorier, UIC -forskerne var i stand til at forstå, hvordan makrolider binder sig til ribosomet, hvordan bakterier reagerer på makrolider, og hvordan de bliver resistente over for disse almindeligt anvendte lægemidler. De lærte også at tage billeder i høj opløsning af ribosomer invaderet af antibiotika.

"Vi sammenlignede de højopløselige strukturer af ribosomerne fra følsomme og resistente bakterier og bemærkede, at et vandmolekyle, der er nødvendigt for den tætte antibiotikabinding, ikke var til stede i ribosomerne fra de lægemiddelresistente insekter. I ribosomerne fra lægemidlet- resistente bakterier, der var simpelthen ikke plads til dette vandmolekyle, " sagde Polikanov.

Vandmolekylet, fandt forskerne, fungerer som en bro mellem ribosomet og antibiotika. Når resistente bakterier ændrer den kemiske sammensætning af deres ribosomer, denne bro mellem ribosomet og lægemidlet kan ikke bygges. Mens det videnskabelige samfund længe har gættet, at forskelle i strukturerne af de følsomme og resistente ribosomer var vigtige - hvorfor disse ændringer forhindrer lægemiddelvirkning var tidligere ukendt.

"Denne undersøgelse giver den første overbevisende forklaring på, hvorfor makrolider ikke er i stand til at binde sig til ribosomer af de resistente bakterier, " sagde Mankin.

"Vi er meget begejstrede for denne opdagelse, " sagde Polikanov. "Fordi vi nu ved, hvordan makrolidantibiotika interagerer med deres mål, ribosomet. Denne opdagelse er vigtig, fordi den vil informere og lette udviklingen af ​​nye antibiotika, der ikke har brug for dette vandmolekyle til binding. Der er en enorm efterspørgsel efter sådanne lægemidler, der er i stand til at dræbe selv de bakterier, der blev resistente over for de aktuelt brugte lægemidler."