Platinkompleks hæmmer metastase gennem konformationel modulering af heparansulfat

Cisplatin har været brugt til behandling af kræft siden 1970'erne. Siden da, mange andre platinholdige cytostatika er blevet udviklet, såsom triplatinNC, et stærkt ladet kompleks, der indeholder tre ligandbro-platinatomer. I modsætning til cisplatin, dette lægemiddel hæmmer også metastase direkte. Årsagen til dette synes at være modulering af geometrien af ​​en sukkerkomponent i heparansulfat, en vigtig komponent i den ekstracellulære matrix, rapporterer et forskerhold i tidsskriftet Angewandte Chemie .

Heparansulfat, en glycosaminoglycan, er en kæde af ringformede sukkermolekyler. Det er involveret i mange reguleringsprocesser, såvel som i vækst og metastase af tumorer. For at en tumor kan vokse og danne metastaser, den ekstracellulære matrix skal brydes op på bestemte steder for at cellerne kan migrere. Opdelingen af ​​heparansulfat med enzymet heparanase og frigivelsen af ​​visse vækstfaktorer, der binder til heparansulfat, spiller en vigtig rolle i denne proces.

For at belyse interaktionen mellem heparansulfat og triplatinNC, et team ledet af Anil K. Gorle, Susan J. Berners-Price, og Nicholas P. Farrell ved Griffith University (Brisbane, Australien), og Virginia Commonwealth University og Massey Cancer Center (Richmond, Virginia, OS.), brugt fondaparinux (FPX), et molekyle bestående af fem sukkerenheder, som model for heparansulfat. En kombination af computerberegninger og eksperimentelle data viste, at triplatinNC ændrer geometrien for en specifik sukkerkomponent i heparansulfat (en sulfateret iduronsyre). Den seks-ledede ring af iduronsyren kan vedtage to forskellige rumlige konformationer:en stolform eller en twist-boat-form. I gratis FPX, stolen og twist-boat-formerne er i et forhold på 35:65. I nærvær af triplatinNC, dette skifter til 75:25. I den nu foretrukne stolform, der er en lomme, som platinlægemidlet passer meget godt til, lad det binde stærkt. I faktisk heparansulfat, resultatet af den stærke binding af triplatinNC er effektivt at blokere den for at blive splittet af heparanase.

En tumorcellelinje i en syntetisk ekstracellulær matrix tjente som model for tredobbelt negativ brystkræft, som er en aggressiv form for kræft, der er særligt svær at behandle. Behandling med heparinase indledte signifikant cellemigration i modellen. Tidligere behandling med triplatinNC reducerede signifikant cellemigration - en effekt, der ikke ses med cisplatin. Holdet var også i stand til at bekræfte den antimetastatiske aktivitet af triplatinNC i test med mus.

TriplatinNC udviser således dobbelt aktivitet. Ud over en cytotoksisk virkning forårsaget af dets virkning på DNA, det har en antimetastatisk virkning forårsaget af interferens med funktionaliteten af ​​heparansulfat. Dette åbner nye muligheder for design af antimetastatiske platinkomplekser.