Ny tilgang gør det lettere at finde nye lægemidler

Forskere har skabt en ny metode til screening af forbindelser, der er mere følsomme end eksisterende metoder, åbner muligheden for at finde nye lægemidler til mange sygdomme.

Forskerne, fra Francis Crick Institute og University of Manchester, håber, at deres nye teknik vil bidrage til at fremskynde lægemiddeludviklingen og finde nye anvendelsesmuligheder for eksisterende lægemidler og andre forbindelser, der findes på farmaceutiske biblioteker. Deres resultater offentliggøres i Naturkommunikation .

At opdage medicin fra bunden er en langvarig og ofte mislykket proces, så i stedet farmaceutiske virksomheder og akademiske laboratorier udfører tests eller 'skærme' på tusinder af eksisterende forbindelser for at se, om nogen af ​​dem har en effekt på et kendt mål. Hits fra disse skærme kan testes yderligere for at se, om de kunne bruges i klinikken.

Selvom det er utrolig nyttigt til at teste et stort antal forbindelser mod lægemiddelmål, traditionelle screeningsmetoder har en række begrænsninger. For eksempel, de er ikke særlig gode til at identificere forbindelser, der kun virker, når regulatoriske forbindelser er til stede. I den seneste undersøgelse udviklede teamet en ny måde at screene efter 'allosteriske' forbindelser, som regulerer enzymers aktivitet.

Enzymer er store molekyler, der binder sig til mindre molekyler, 'substrater', og konvertere dem til nyttige produkter, som celler har brug for for at overleve. I celler og organismer, enzymer virker inden for metaboliske veje, som er afgørende for syntese og nedbrydning af vigtige metabolitter og for at generere energi. Imidlertid, disse metaboliske veje skal levere nøjagtigt den rigtige mængde produkter på et givet tidspunkt, så, Sommetider, de skal midlertidigt tændes eller slukkes afhængigt af mængden af ​​produkt, der er fremstillet. Allosteriske forbindelser regulerer enzymaktivitet ved at få enzymer til at binde til deres substrater enten mere eller mindre effektivt, eller ved at bremse eller fremskynde reaktionshastigheden. Forbindelser, der øger effektiviteten, er kendt som allosteriske aktivatorer, mens dem, der reducerer det, er kendt som allosteriske hæmmere.

Når flere allosteriske forbindelser er til stede, de kan enten konkurrere, så man har en dominerende effekt på enzymaktivitet eller komplementere hinanden for at skabe en større effekt. Traditionelle screeningsmetoder blander en individuel forbindelse med et enzym og dets substrater, så ville ikke afsløre effekter, der involverer mere end en allosterisk forbindelse. Den nye metode, kaldet CoSPI (sammensat screening i nærvær af en hæmmer), involverer screening af enzymer og deres substrater i nærvær af en kendt allosterisk inhibitor for at se, om nogen af ​​testforbindelserne interagerer med inhibitoren.

"Allosteriske enzymer har vigtige funktioner i alle levende ting fra bakterier til mennesker, og nu har vi en forbedret måde at finde nye lægemidler, der kunne fungere ved at målrette dem mod, "siger Luiz Carvalho, Gruppeleder ved Francis Crick Institute.

For at vise potentialet i CoSPI, holdet tog et enzym til stede i tuberkulose (TB) bakterier, der fremskynder det første trin i histidinsyntese - en aminosyre, der er essentiel for mennesker - og testede forbindelser på det i nærvær af dets substrater og en kendt allosterisk hæmmer. De opdagede en allosterisk forbindelse, der med succes konkurrerer med hæmmeren, drastisk stigende enzymaktivitet. Ultimativt, forbindelser som denne allosteriske aktivator stopper korrekt regulering af metaboliske veje, dræner energi fra bakterier, indtil de dør. Fordi mennesker ikke har dette enzym - vi får histidin fra vores kost - er det muligt, at disse forbindelser kan bruges til at dræbe TB -bakterier uden at skade menneskelige celler, gør det til et muligt nyt lægemiddel mod TB og andre former for bakteriel infektion.

"Vores metode giver os mulighed for tidligt at finde ud af, hvordan forbindelser interagerer for at ændre enzymaktivitet, "siger Cesira de Chiara, forsker ved Francis Crick Institute. "Vi kan finde ud af mere information i færre eksperimenter, hvilket hjælper med at fremskynde processen med opdagelse af lægemidler. "